Tiến trình nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh của bệnh lý mắt Graves: Dựa trên miễn dịch, RNA không mã hóa và exosome

Bệnh lý mắt Graves (GO), còn được gọi là bệnh lý mắt liên quan đến tuyến giáp, là một bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan phổ biến, có khả năng đe dọa thị lực và là biểu hiện ngoài tuyến giáp phổ biến nhất của bệnh Graves. Nó có thể xảy ra ở những người bị cường giáp hoặc chức năng tuyến giáp bình thường. Hiện nay, cơ chế bệnh sinh của GO vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, và phần lớn các phương pháp điều trị lâm sàng là điều trị triệu chứng. Do đó, chúng ta đang nỗ lực tìm kiếm các chiến lược điều trị mới nhắm vào nguyên nhân gây bệnh của GO. Để cung cấp ý tưởng mới cho việc phát triển các phương pháp điều trị mới, nghiên cứu này chủ yếu thảo luận về hiện trạng và tiến bộ nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh liên quan đến GO từ góc độ miễn dịch tế bào, tự kháng nguyên, RNA không mã hóa và exosome của GO.

1. Giới thiệu

Bệnh lý mắt Graves (GO), còn được gọi là bệnh lý mắt liên quan đến tuyến giáp, là một bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan, có khả năng đe dọa thị lực và gây tổn hại về mặt thẩm mỹ. GO là một bất thường về mắt trong bệnh Graves (GD) và xảy ra ở khoảng 30% đến 50% bệnh nhân GD (1). GO có thể xảy ra trước, trong hoặc sau khi khởi phát bệnh lý tuyến giáp. Các dấu hiệu và triệu chứng của GO bao gồm co rút mí mắt, nhìn đôi, lồi mắt, viêm giác mạc do tiếp xúc, đục giác mạc và loét, và trong trường hợp nặng, bệnh lý thần kinh thị giác do chèn ép đe dọa thị lực (2). Sẹo giác mạc do tiếp xúc hoặc chèn ép thần kinh thị giác có thể dẫn đến mất thị lực hoặc thậm chí mù lòa, ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân (3). Do cơ chế bệnh sinh của GO vẫn chưa được làm sáng tỏ nên không có cách chữa khỏi và việc điều trị còn hạn chế, điều trị triệu chứng vẫn là phương pháp điều trị thông thường trong thực hành lâm sàng. Theo nghiên cứu gần đây, GO là một bệnh đa yếu tố, liên quan đến miễn dịch tế bào, tự kháng nguyên, RNA không mã hóa và exosome. Trong bài viết này, chúng tôi sẽ xem xét cơ chế bệnh sinh của GO thông qua một số yếu tố này.

2. Yếu tố miễn dịch

2.1. Miễn dịch tế bào

Trong mô hốc mắt và cơ vận nhãn của bệnh nhân GO, có nhiều ổ xâm nhập bạch cầu đơn nhân khu trú và lan tỏa, lắng đọng mucopolysaccharide, với các tế bào xâm nhập chủ yếu là tế bào lympho T CD4+, nhưng cũng có một số lượng nhỏ bạch cầu trung tính và tương bào (2). Điều này cho thấy cơ chế bệnh sinh chính của GO là miễn dịch tế bào (Hình 1). Tế bào lympho T CD4+ có thể được chia thành tế bào T hỗ trợ 1 (tế bào Th1), tế bào Th2, tế bào Th17 và tế bào T điều hòa (tế bào Treg) (4), tất cả các tế bào được liệt kê ở trên đều đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của GO. Các tế bào đích liên quan đến tự miễn dịch GO bao gồm: tế bào T tự phản ứng xâm nhập và nguyên bào sợi hốc mắt (OF) nằm giữa các cơ ngoài hốc mắt (2). Tế bào lympho T tương tác với OF thông qua con đường đồng kích thích CD40-CD154 (2). Khi OF được kích hoạt, chúng giải phóng một lượng lớn cytokine và chất nền ngoại bào (ECM), gây ra viêm hốc mắt nghiêm trọng và tái cấu trúc mô. Ngoài ra, tính không đồng nhất của OF quyết định kết quả và biểu hiện lâm sàng của quá trình tái cấu trúc mô hốc mắt. CD90 có thể được biểu hiện trên bề mặt của OF, và CD90+ tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình xơ hóa của OF, trong khi CD90- có xu hướng gây ra quá trình tạo mỡ (5). Trong giai đoạn hoạt động của những thay đổi mô hốc mắt, thể tích mô xung quanh mắt tăng lên do thâm nhiễm tế bào viêm và phù nề mô hốc mắt, từ đó dẫn đến tăng nhãn áp (6), và mắt di chuyển ra ngoài rìa xương của hốc mắt, dẫn đến lồi mắt. Những thay đổi bệnh lý chính trong GO bao gồm sản xuất cytokine và viêm, tạo mỡ, tổng hợp hyaluronan và tạo cơ sợi (6).

Hình 1. Miễn dịch tế bào. Tế bào T có thể biệt hóa thành tế bào Th1, Th2, Th17 và Treg, có thể tiết ra các cytokine khác nhau. Tế bào Th1 có thể tiết ra IL-1β, IL-2, IFN-γ và TNF-α, và các cytokine trên tác động lên nguyên bào sợi hốc mắt (OF) có thể gây ra sự tổng hợp và giải phóng hyaluronan (HA) của chúng. IL-1β cũng kích thích OF biệt hóa thành tế bào mỡ. Tế bào Th2 giải phóng IL-5, IL-10 và IL-4, kích thích tế bào B và tham gia vào miễn dịch dịch thể. IL-4 cũng kích thích OF sản xuất collagen, tham gia vào phản ứng xơ hóa GO. Tế bào Th17 chủ yếu tiết ra IL-17A, IL-21 và IL-22, trong đó IL-17A thúc đẩy quá trình xơ hóa do TGF-β gây ra của OF CD90+ trong khi ức chế quá trình tạo mỡ do 15-deoxy-△12,14-PGJ2 gây ra của OF CD90-. Tế bào Treg chủ yếu tiết ra IL-10 và TGF-β. IL-10 gây ra tế bào T biệt hóa thành tế bào Th17 gây bệnh. TGF-β gây ra OF sản xuất HA và gây ra OF biệt hóa thành nguyên bào sợi cơ. Chất trung gian gây viêm (Il-1β) thúc đẩy quá trình tạo mỡ kích hoạt OF CD90- biệt hóa thành tế bào mỡ. Ngược lại, nguyên bào sợi hốc mắt CD90+ được kích hoạt bởi TGF-β và biệt hóa thành nguyên bào sợi cơ. Bởi Figdraw (www.figdraw.com).

Theo Aniszewski và cộng sự, mô hốc mắt ở bệnh nhân cường giáp dưới hai năm chủ yếu bị xâm lấn bởi tế bào Th1, trong khi mô hốc mắt ở bệnh nhân cường giáp trên hai năm chủ yếu bị xâm nhập bởi tế bào Th2 (7). Có thể giả thuyết rằng phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (kiểu Th1) chiếm ưu thế trong giai đoạn đầu của GO, trong khi miễn dịch dịch thể (kiểu Th2) đóng vai trò lớn hơn ở giai đoạn sau. Tế bào Th1 sản xuất các cytokine bao gồm interferon (IFN)-γ, interleukin (IL)-1, IL-2 và yếu tố hoại tử khối u (TNF)-α, khiến OF tạo ra và giải phóng một lượng lớn glycosaminoglycan như hyaluronan ưa nước, dẫn đến sưng mô hốc mắt (đặc biệt là cơ vận nhãn) (8). Trong số những cytokine khác, IL-1β cũng đã được chứng minh là có liên quan đến quá trình tạo mỡ trong GO (9). Mối liên quan giữa nồng độ TNF-α tuần hoàn tăng cao ở bệnh nhân GO và mức độ nghiêm trọng của GO cho thấy các kháng thể đơn dòng chống TNF-α, như Infliximab và Etanercept, có thể được sử dụng để điều trị GO (10). Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng cả hai loại thuốc này đều có tác dụng tích cực trong điều trị GO, làm giảm phản ứng viêm đối với GO và cải thiện các triệu chứng về mắt (11, 12). Tế bào Th2 thường sản xuất IL-4, IL-5 và IL-10. Các cytokine này chủ yếu tham gia vào miễn dịch dịch thể và có thể kích thích sự hoạt hóa của tế bào B, dẫn đến sản xuất tự kháng thể (13). Tương tự như IFN-γ, IL-4 kích thích sự tăng sinh của OF. Không giống như IFN-γ, IL-4 kích thích tổng hợp collagen loại IV, và IL-4 liều cao (> 1ug/L) ức chế sản xuất hyaluronan (14). Vì sản xuất collagen loại IV có liên quan đến xơ hóa và IL-4 liều cao ức chế sản xuất hyaluronan, chúng ta có thể suy đoán rằng sản xuất IL-4 cao là dấu hiệu của GO giai đoạn muộn và là một trong những nguyên nhân chính gây xơ hóa mô hốc mắt trong GO giai đoạn muộn.

Tình trạng viêm hốc mắt nêu trên kết hợp với tình trạng cường giáp cho phép sản xuất quá mức các loại oxy phản ứng (ROS), chủ yếu là anion superoxide và hydrogen peroxide. Cũng như nhiều bệnh viêm, GO có liên quan đến stress oxy hóa do khả năng chống oxy hóa bị suy giảm để đối phó với việc tăng sản xuất ROS, do đó dẫn đến stress oxy hóa (15). Nhiều nghiên cứu ủng hộ vai trò gây bệnh của stress oxy hóa trong cơ chế bệnh sinh của GO, và các nhà nghiên cứu đã phát hiện ROS trong OF của bệnh nhân GO (16). Regemorter và cộng sự báo cáo rằng sự gia tăng ROS trong GO có thể cuối cùng dẫn đến sự gia tăng cytokine gây viêm (ví dụ: IL-6), dẫn đến phản ứng viêm trong GO (15). Kim và cộng sự báo cáo rằng sản xuất ROS được đo trong quá trình biệt hóa tế bào mỡ GO và sự gia tăng nồng độ ROS là tối đa vào ngày thứ 1 và sau đó nồng độ ROS duy trì ở mức xấp xỉ 200% so với nồng độ của ngày thứ 0 (17). Do đó, chúng ta có thể kết luận rằng ROS có thể gây ra GO để tạo ra tế bào mỡ. Bartalena và cộng sự báo cáo rằng ROS kích thích sự tăng sinh và biệt hóa OF và sản xuất hyaluronan (18). Đồng thời, ROS điều hòa tăng biểu hiện kháng nguyên bạch cầu người-DR và protein sốc nhiệt-72, góp phần vào quá trình phản ứng viêm GO bằng cách tham gia vào hoạt hóa tế bào lympho T. Tóm lại, chúng ta có thể kết luận rằng stress oxy hóa có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của GO.

Các nghiên cứu ban đầu về GO tập trung vào cytokine do tế bào Th1 và Th2 sản xuất và tác dụng gây bệnh của chúng. Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng tế bào Th17 cũng tham gia vào quá trình phát triển bệnh của GO. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng trong các nghiên cứu kiểm tra mối quan hệ giữa tế bào Th17 và GO, nồng độ tế bào Th17 cao hơn đã được phát hiện ở bệnh nhân GO so với nhóm chứng khỏe mạnh, đặc biệt là những người có điểm hoạt động lâm sàng (CAS) ≥3 (5). Tế bào Th17 chủ yếu tiết ra IL-17A, IL-21 và IL-22, có thể gây viêm mô và tự miễn dịch. Họ cũng phát hiện ra rằng IL-17A cũng thúc đẩy quá trình xơ hóa do yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF)-β gây ra ở OF CD90+ trong khi ức chế quá trình tạo mỡ do 15-deoxy-△12,14-PGJ2 gây ra ở OF CD90- (5). Người ta đã chứng minh rằng tế bào Th17 sản xuất IL-17A liều cao tác động lên OF, khiến OF tiết ra nhiều cytokine gây viêm và ECM hơn và biểu hiện các protein liên quan đến xơ hóa, là một trong những nguyên nhân gây ra phản ứng viêm và phát triển xơ hóa (5). Kể từ đó, các nhà nghiên cứu đã trình bày thêm những hiểu biết sâu sắc về việc điều tra tế bào Th17 ở bệnh nhân GO. Fang và cộng sự phát hiện ra rằng hầu hết bệnh nhân GO đều có tế bào CCR6+ Th17 biểu hiện IL-17A và việc sản xuất IL-17A của tế bào CCR6+ Th17 giảm dần từ bệnh nhân GO hoạt động sang bệnh nhân GO không hoạt động (19). Đồng thời, sự gia tăng CAS của bệnh nhân GO đồng bộ với sự gia tăng số lượng tế bào CCR6+Th17. Điều này cho thấy tế bào CCR6+ Th17 có liên quan đến hoạt động của GO và chúng có thể duy trì sự phát triển của viêm hốc mắt GO. Chúng ta cũng có thể suy đoán rằng tế bào CCR6+ Th17, tương tự như tế bào Th1, đóng một vai trò trong giai đoạn đầu của GO. Các triệu chứng của GO có thể biểu hiện không chỉ ở mô liên kết hốc mắt mà còn ở tuyến lệ, như viêm bề mặt nhãn cầu và khô mắt (2). Huang và cộng sự phát hiện ra rằng IL-17A do tế bào Th17 sản xuất trong tuyến lệ thúc đẩy sự biệt hóa của nguyên bào sợi cơ do TGF-β khởi xướng trong nguyên bào sợi tuyến lệ GO và tế bào mỡ do 15-deoxy-△12,14-PGJ2 khởi xướng (20). Họ kết luận rằng quá trình trên có thể là một trong những nguyên nhân chính gây xơ hóa tuyến lệ GO. Vì IL-17A có cơ chế gây viêm, gây xơ hóa và gây tạo mỡ tương tự trong tuyến lệ và mô liên kết hốc mắt, nên việc nhắm mục tiêu vào tế bào Th17 có thể có tác dụng điều trị đối với cả hai mô. SHR-1314 là một kháng thể đơn dòng người hóa tái tổ hợp chống IL-17A đã được chứng minh là có hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng đối với nhiều bệnh tự miễn (21). Do đó, chúng tôi suy đoán rằng nó cũng có thể có hiệu quả trong điều trị GO, và chúng tôi có thể thực hiện các nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả và tính an toàn của SHR-1314 để điều trị GO trong tương lai để cung cấp một phương pháp mới để điều trị GO. Trong những năm gần đây, các nhà nghiên cứu cũng đã đề xuất khái niệm về tính dẻo của tế bào Th17, có nghĩa là tế bào Th17 có thể biến đổi thành các tập hợp con tế bào T CD4+ khác, chẳng hạn như tế bào Th1 và Th2 (22). Chúng tôi hình dung liệu các tế bào Th17 gây bệnh có thể được loại bỏ một cách có chọn lọc trong khi các tế bào bình thường được bảo tồn bằng cách xác định các dấu hiệu bề mặt cụ thể của tế bào Th17 gây bệnh hay không. Hoặc nghiên cứu cơ chế biến đổi tế bào Th17 thành các tế bào khác, và ngăn chặn bệnh bằng cách can thiệp để biến đổi các tế bào gây bệnh thành các tế bào có lợi cho cơ thể.

Tế bào Treg là các phân nhóm tế bào T ức chế miễn dịch và người ta đã chứng minh rằng số lượng giảm hoặc khiếm khuyết chức năng của tế bào Treg có liên quan đến sự phát triển của nhiều bệnh tự miễn khác nhau (23). Tuy nhiên, cơ chế của tế bào Treg trong quá trình phát triển của GO vẫn chưa rõ ràng. Phần lớn tế bào Treg chủ yếu là Foxp3+, chủ yếu sản xuất TGF-β, IL-10 và các cytokine chống viêm khác, và chúng có thể phát huy tác dụng miễn dịch thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Hyaluronan là một chất điều hòa tiềm năng đóng vai trò trong quá trình biệt hóa của nguyên bào sợi hốc mắt thành nguyên bào sợi cơ do TGF-β gây ra. Người ta đã chứng minh rằng TGF-β gây ra sự sản xuất hyaluronan của OF (24). Ma và cộng sự phát hiện ra rằng TGF-β1 có thể gây ra OF biệt hóa thành nguyên bào sợi cơ thông qua tín hiệu HA-CD44, đặc trưng bởi α-actin cơ trơn điều hòa tăng (24). Wang và cộng sự đã báo cáo kết quả tương tự, người lưu ý rằng kích thích TGF-β1 đối với OF từ bệnh nhân GO tạo ra biểu hiện cao hơn của các dấu hiệu sản xuất xơ hóa và chất nền ngoại bào (chẳng hạn như α-SMA, FN1 và COL1A1) so với kích thích OF từ các đối tượng không mắc GO (25). Nó cũng chỉ ra rằng OF từ bệnh nhân GO đã biệt hóa thành nguyên bào sợi cơ. Wu và cộng sự đã chỉ ra rằng TGF-β1 có thể gây ra sự biệt hóa của OF thành nguyên bào sợi cơ thông qua con đường tín hiệu MAPK, đặc trưng bởi sự biểu hiện tăng cường của các protein xơ hóa như α-actin cơ trơn, yếu tố tăng trưởng mô liên kết và fibronectin (26). Ngoài ra, nghiên cứu của họ cho thấy TGF-β1 gây ra sự điều hòa tăng của collagen loại I với sự tích tụ của các protein ECM. Xơ hóa và tích tụ ECM cùng dẫn đến tái cấu trúc cơ vận nhãn GO. Kết luận lại, TGF-β đóng một vai trò quan trọng trong quá trình xơ hóa mô hốc mắt ở bệnh nhân GO. TGF-β cũng có thể thúc đẩy sự tăng sinh, biệt hóa và tồn tại của tế bào lympho và các tế bào miễn dịch khác để duy trì khả năng dung nạp miễn dịch (27). IL-10 gây ra sự biệt hóa của tế bào T thành tế bào Th17 gây bệnh (28), đồng thời cũng cản trở sự di chuyển của tế bào Th1 đến các vị trí viêm ruột (29). Một nghiên cứu khác cho thấy rằng số lượng tế bào Treg có thể liên quan đến mức độ nghiêm trọng của phản ứng viêm trong GO, và GO có tần suất tế bào Treg cao hơn có xu hướng biểu hiện giảm diễn biến lâm sàng (30). Muñoz A và cộng sự phát hiện ra rằng tế bào CD69+ Foxp3- Treg tăng đáng kể trong máu ngoại vi của bệnh nhân GO và có mối tương quan dương với hoạt động của GO (31). Do đó, số lượng tế bào Treg trong máu ngoại vi của bệnh nhân GO có thể được sử dụng như một yếu tố dự đoán diễn biến lâm sàng. Hơn nữa, trong những năm gần đây, người ta cũng báo cáo rằng rối loạn cân bằng Treg/Th17 cũng có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của GO (32). Do đó, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng viêm và xơ hóa trong mô hốc mắt GO có thể bị suy giảm khi tỷ lệ Treg/Th17 tăng lên. Ngược lại, các triệu chứng bệnh có thể phát triển và/hoặc trở nên trầm trọng hơn khi Treg/Th17 giảm.

2.2. Tự kháng nguyên liên quan đến GO

2.2.1. TSHR

Thụ thể hormone kích thích tuyến giáp (TSHR) là một thụ thể kết hợp với protein G là thụ thể hormone glycoprotein. Nó là tự kháng nguyên chính của GO và có thể thúc đẩy tổng hợp cAMP và kích hoạt dòng thác PI3K. Năm 1976, Kriss và cộng sự lần đầu tiên đề xuất khái niệm về kháng nguyên chung giữa tuyến giáp và mô bị ảnh hưởng ở hốc mắt, trong đó TSHR biểu hiện trên OF là kháng nguyên cắt ngang gây ra phản ứng tự miễn ở bệnh nhân GO (33). Một số nghiên cứu đã xác nhận rằng mRNA của TSHR có thể được phát hiện trong mô liên kết hốc mắt của bệnh nhân GO, và biểu hiện của TSHR trong mô mỡ hốc mắt của bệnh nhân GO cao hơn so với mô bình thường (34). Do đó, chúng ta có thể suy đoán rằng sự hoạt hóa của TSHR có thể gây ra quá trình tạo mỡ trong mô hốc mắt. Việc sản xuất mỡ mới trong khung mắt của bệnh nhân GO cũng làm tăng biểu hiện của TSHR trong mô này (6). Lu và cộng sự đã chứng minh rằng TSH có thể kích thích quá trình tạo mỡ ngay cả khi không có các yếu tố tạo mỡ bằng cách sử dụng mô hình tạo mỡ in vitro của tế bào gốc phôi chuột (35). Bệnh nhân GO có tự kháng thể tuần hoàn chống TSHR, và M22 là một kháng thể đơn dòng chống TSHR. M22 đã được chứng minh là làm tăng sản xuất cAMP cũng như sản xuất ba loại hyaluronan synthase (HAS1, HAS2 và HAS3), do đó kích hoạt OF và tăng sản xuất hyaluronan (36). Ngoài ra, M22 làm tăng biểu hiện và bài tiết IL-6 trong nguyên bào sợi tiền mỡ và tế bào mỡ của bệnh nhân GO, trong khi IL-6 thúc đẩy biểu hiện của tự kháng nguyên TSHR bởi OF, và cũng thúc đẩy sản xuất immunoglobulin tế bào B, phát triển tương bào (Hình 2), làm trầm trọng thêm phản ứng tự miễn và ảnh hưởng đến hoạt động lâm sàng của bệnh (37). IL-6 liên quan âm tính với thời gian mắc GO, và liên quan dương tính với CAS (38). Nồng độ kháng thể kháng TSHR liên quan đến mức độ nghiêm trọng và hoạt động lâm sàng của GO. Việc sản xuất mỡ và hyaluronan trong OF phản ánh quá trình tái cấu trúc mô hốc mắt GO.

Hình 2. Miễn dịch dịch thể và thuốc sinh học. TRAb và M22 tuần hoàn tác động lên TSHR để gây ra sản xuất cAMP, kích hoạt phản ứng dòng thác PI3K và thúc đẩy sản xuất HAS1, HAS2 và HAS3, dẫn đến tăng sản xuất hyaluronan, dẫn đến phì đại cơ vận nhãn. M22 cũng làm tăng biểu hiện và bài tiết IL-6. Sau đó, sự biểu hiện tăng IL-6 thúc đẩy biểu hiện của tự kháng nguyên TSHR bởi OF và cũng thúc đẩy sản xuất immunoglobulin (Ig) tế bào B và phát triển tương bào. Igs huyết thanh từ bệnh nhân GO liên kết với IGF-1R và sản xuất IL-16 và RANTES, thúc đẩy phản ứng viêm. TSHR và IGF-1R có thể hình thành phức hợp protein vật lý và chức năng có thể tương tác để tăng tín hiệu khi được kích hoạt bởi các phối tử tương ứng của chúng, dẫn đến tăng sản xuất hyaluronan (HA) và IL-6. HA và IL-6 được tạo ra sau đó lặp lại phản ứng trên, làm trầm trọng thêm quá trình bệnh lý GO. Thuốc điều trị mới được chỉ định bằng các ô vuông màu xanh lam và các đường màu đỏ. Bởi Figdraw (www.figdraw.com).

Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng người hóa chống IL-6R, có thể chặn hoạt động của IL-6 và truyền tín hiệu. Tocilizumab cải thiện đáng kể hoạt động và mức độ nghiêm trọng của bệnh ở những bệnh nhân GO kháng corticosteroid, và tác dụng của nó đã được thể hiện trong một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi được tiến hành ở Tây Ban Nha (39). Kháng thể tự thân đơn dòng người K1-70 là một chất đối kháng TSHR đặc hiệu có tiềm năng điều trị cho bệnh nhân, chặn tác dụng của chất kích thích tuyến giáp đối với TSHR. Sau khi sử dụng K1-70 cho một bệnh nhân nữ bị GD, GO nặng và ung thư tuyến giáp nang, người ta báo cáo rằng CAS và độ lồi mắt của bệnh nhân đã được cải thiện đáng kể (40). Kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I gần đây về K1-70™ trong điều trị bệnh nhân GD và GO cho thấy K1-70™ an toàn và được bệnh nhân dung nạp tốt, tạo ra các tác dụng dược lực học mong đợi mà không có phản ứng gây miễn dịch (41). Là một loại thuốc mới, K1-70™ cho thấy nhiều hứa hẹn cho ứng dụng với khả năng chặn tác dụng của các tác nhân kích thích tuyến giáp đối với TSHR.

2.2.2. IGF-1R

Gần đây người ta đã chứng minh rằng thụ thể yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1R) được biểu hiện quá mức trong GO (42). Chúng tôi suy đoán rằng nó có thể là một tự kháng nguyên quan trọng khác của GO. Immunoglobulin (Igs) huyết thanh từ bệnh nhân GO tác động lên OF để tạo ra các tác nhân hóa hướng động tế bào T như IL-16 và chemokine RANTES (43) (Hình 2), điều chỉnh biểu hiện và bài tiết tế bào T bình thường, được hoạt hóa, và cũng tạo điều kiện thuận lợi cho việc vận chuyển tế bào T CD4+ (44), cho phép phản ứng tự miễn GO kéo dài. Phản ứng này có thể bị suy yếu bằng cách chặn tự kháng thể đối với IGF-1R hoặc bằng cách chuyển gen nguyên bào sợi với IGF-1R đột biến âm tính trội (6), cho thấy rằng tín hiệu IGF-1R опосредует quá trình này. IGF-1R cũng có thể tương tác với tự kháng thể chống lại thụ thể và tham gia vào quá trình tạo mỡ và tổng hợp hyaluronan (45). Tuy nhiên, tác động của IGF-1R đối với tổng hợp hyaluronan dường như là gián tiếp, vì bản thân IGF-1 không làm tăng phiên mã HAS2.

Khi nghiên cứu tiến triển, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng IGF-1R cũng có thể tham gia vào cơ chế bệnh sinh của GO thông qua con đường tương tác IGF-1R/TSHR, trong đó Igs GO kích hoạt tương tác bằng cách liên kết với TSHR trên OF (46). Kriege và cộng sự đề xuất rằng IGF-1R và TSHR phải nằm cạnh nhau về mặt vật lý để làm cho các con đường tín hiệu của chúng giống nhau, và arrestin-β-1 có thể cung cấp một khung cho phức hợp protein TSHR/IGF-1R, cung cấp cơ sở cho sự tương tác giữa hai thụ thể (47). Do đó, TSHR và IGF-1R có thể hình thành phức hợp protein vật lý và chức năng. Người ta đã chứng minh rằng IGF-1R và TSHR có thể tương tác để tăng tín hiệu khi được kích hoạt bởi các phối tử tương ứng của chúng, và ức chế hoạt động của IGF-1R chặn tín hiệu ở hạ lưu của TSHR (46). Tín hiệu IGF-1R/TSHR cũng làm tăng sản xuất hyaluronan trong OF GO và các thành phần glycosaminoglycan khác trong ECM (48) (Hình 2). Sự lắng đọng ECM tăng lên, đặc biệt là hyaluronan trọng lượng phân tử cao, có thể thúc đẩy quá trình phì đại, viêm, phù nề và sung huyết của mô hốc mắt GO (49). Hoạt hóa phức hợp protein IGF-1R/TSHR cũng làm tăng bài tiết IL-6 và IL-8, có liên quan đến phản ứng tự miễn đối với GO. Teprotumumab là loại thuốc duy nhất được FDA chấp thuận để điều trị GO. Teprotumumab là một kháng thể chặn IGF-1R đơn dòng của người có thể đạt được hiệu quả điều trị đối với GO bằng cách chặn sự gia tăng tổng hợp hyaluronate và tạo mỡ qua trung gian tương tác IGF-1R/TSHR trên bề mặt OF (50, 51). Một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, có đối chứng giả dược, mù đôi gần đây cho thấy điều trị bằng Teprotumumab ở bệnh nhân GO có hiệu quả hơn giả dược trong việc giảm độ lồi mắt và CAS (52).

3. RNA không mã hóa

Ngoại di truyền là một điểm nóng nghiên cứu trong những năm gần đây, đề cập đến những thay đổi di truyền trong chức năng gen mà không có thay đổi trong trình tự DNA của gen, và cuối cùng dẫn đến thay đổi kiểu hình, chẳng hạn như sửa đổi histone, methyl hóa DNA và RNA không mã hóa (ncRNA). Ở đây chúng tôi chủ yếu giải thích mối quan hệ giữa ncRNA và GO.

NcRNA là một loại bản sao RNA thiếu chức năng mã hóa protein, có thể được phân loại thành microRNA (miRNA), RNA vòng (circRNA) và RNA không mã hóa dài (lncRNA). Người ta báo cáo rằng biểu hiện bất thường của chúng có liên quan quan trọng đến cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn tuyến giáp (53) (Bảng 1).

Bảng 1. Các nghiên cứu về ncRNA trong bệnh lý mắt Graves.

3.1. MiRNA và GO

MiRNA là một phân tử RNA không mã hóa ngắn nội sinh, có chiều dài từ 18 đến 23 nucleotide, có thể опосредует hiệu quả sự phân hủy mRNA hoặc hạn chế quá trình dịch mã của nó bằng cách liên kết với vùng cấu trúc của vùng 3′ không được dịch mã của mRNA gen đích, do đó tạo ra tác động điều hòa âm tính mạnh ở mức độ sau phiên mã (70). Người ta đã chứng minh rằng miRNA đóng một vai trò lớn trong nhiều hoạt động sinh học, bao gồm chức năng miễn dịch, quá trình chết theo chương trình, biệt hóa và phát triển tế bào, tăng sinh và chuyển hóa tế bào (59). Người ta báo cáo rằng biểu hiện miRNA bất thường có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của GO, và vì miRNA dễ dàng phát hiện trong các mẫu máu và mô, nên chúng được kỳ vọng sẽ trở thành dấu ấn sinh học sớm để đánh giá nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của bệnh (71).

RNA trong hệ tuần hoàn của GO**

Người ta đã gợi ý rằng một số miRNA tuần hoàn có liên quan đến sự phát triển của GO và có liên quan mật thiết đến sự biệt hóa hoặc hoạt hóa của tế bào miễn dịch và điều hòa phản ứng miễn dịch. Một trong những miRNA được nghiên cứu nhiều nhất là miR-146a, là một miRNA đa chức năng điển hình, đặc trưng bởi vai trò điều hòa trong điều hòa miễn dịch, tăng sinh tế bào, biệt hóa, quá trình chết theo chương trình và ECM (72). Một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng nồng độ miR-146a trong máu ngoại vi của bệnh nhân GO thấp hơn đáng kể so với nhóm chứng khỏe mạnh (72). Đồng thời, CAS và nồng độ IL-17 liên quan âm tính với biểu hiện miR-146a bị điều hòa giảm, trong khi nồng độ IL-17 liên quan dương tính với CAS (55). Sự điều hòa giảm của miR-146a có thể dẫn đến sự gia tăng bất ngờ nồng độ IL-17, thúc đẩy sự phát triển của viêm mắt GO. MiR-146a ức chế biệt hóa Th1 và quá trình tăng sinh tế bào của tế bào lympho T CD4+ bằng cách nhắm mục tiêu protein NUMB (72). Một nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng biểu hiện miR-146a bị điều hòa giảm trong tế bào lympho T CD4+ từ bệnh nhân GO làm suy yếu tác dụng ức chế nêu trên, do đó thúc đẩy viêm mắt trong GO (54). Kết luận lại, biểu hiện miR-146a tuần hoàn bị điều hòa giảm có thể gián tiếp góp phần vào sự phát triển của GO bằng cách ảnh hưởng đến việc sản xuất các yếu tố gây viêm khác nhau. Gen yếu tố hạt nhân κB (NF-κB) là một gen quan trọng trong phản ứng miễn dịch và viêm. Cả miR-146a và miR-155 đều được báo cáo là các mục tiêu chuyển đổi của NF-κB, có thể tạo thành một con đường phản hồi tiêu cực thông qua sự tham gia của một số gen nhất định (73). Do đó, chúng tôi suy đoán rằng miR-146a và miR-155 có thể có cùng một gen đích trong tín hiệu NF-κB và điều hòa phản ứng miễn dịch của nhau. Li và cộng sự đưa ra giả thuyết rằng, trái ngược với miR-146a, miR-155 có thể làm tăng viêm mắt GO bằng cách thúc đẩy sản xuất tế bào T gây viêm (74). Ngoài ra, chúng tôi suy đoán rằng miR-155 có thể có các chức năng khác trong cơ chế bệnh sinh của GO. Trong đại thực bào, miR-155 thúc đẩy biểu hiện của TNF-α và IL-6 bằng cách nhắm mục tiêu gen SOCS1 (75). Trong xơ cứng bì hệ thống, miR-155 gây ra biểu hiện collagen dai dẳng trong nguyên bào sợi và đóng một vai trò quan trọng trong quá trình xơ hóa (76). Tuy nhiên, trong tế bào 3T3-L1, miR-155 ức chế quá trình tạo mỡ và phát triển tế bào mỡ (77). Từ đó, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng miR-155 có thể đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng viêm, xơ hóa và tạo mỡ của GO.

Rebeca và cộng sự kết luận rằng các miRNA khác, chẳng hạn như miR-Let7-5p, miR-142-3p, miR-21-5p, miR-301a-3p và miR-95-5p cũng được biểu hiện khác biệt trong bệnh tự miễn tuyến giáp và ở bệnh nhân GD (bao gồm GO), các miRNA trên có tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh (59). Khi so sánh với bệnh nhân GD không mắc GO, miR-Let7-5p thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân GO. MiR-Let7-5p liên quan âm tính với CAS, và nồng độ miR-Let7-5p thấp hơn ở bệnh nhân GO mắc bệnh nặng hơn (59). Điều này là do miR-Let7 có hoạt động опосредует bởi tế bào Treg, ức chế bài tiết IFN-γ và phản ứng viêm của tế bào Th1 (59), vì vậy, mức độ miR-Let7-5p thấp được phát hiện trong GO có thể liên quan đến chức năng tế bào Treg bị khiếm khuyết trước đó được quan sát thấy ở những người mắc bệnh tự miễn tuyến giáp (23). Người ta đã báo cáo rằng miR-21 có liên quan đến việc điều hòa chức năng miễn dịch cũng như sự phát triển của nhiều rối loạn tự miễn (78, 79), từ đó chúng ta có thể suy đoán rằng miR-21 có thể có cơ chế tác động chung trong các tế bào miễn dịch khác nhau. Thực tế là biểu hiện của miR-21 có thể ảnh hưởng đến hoạt hóa tế bào T, bao gồm cân bằng Th1/Th2 (80) và biệt hóa tế bào Th17 (81), có thể giải thích cho những phát hiện trên.

Thiel và cộng sự đã báo cáo rằng miR-96 và miR-183 được biểu hiện nhiều trong tế bào CD4+T từ máu ngoại vi của bệnh nhân GO và trong tế bào T của người và chuột được hoạt hóa in vitro (60). Họ đề xuất rằng hai miRNA này thúc đẩy sự tăng sinh của tế bào T CD4+ bằng cách ảnh hưởng đến biểu hiện của EGR1 liên quan đến con đường tín hiệu PTEN-PI3K-AKT, dẫn đến sự mở rộng của chúng in vivo, do đó thúc đẩy sự phát triển và tiến triển của GO.

Shen và cộng sự đã báo cáo rằng nồng độ miR-224-5p thấp trong huyết thanh có thể liên quan đến việc không nhạy cảm với liệu pháp glucocorticoid (GC) ở bệnh nhân GO. MiR-224-5p có thể đóng vai trò là dấu ấn sinh học hợp lệ để dự đoán hiệu quả của liệu pháp GC ở bệnh nhân GO, và họ đưa ra giả thuyết rằng biểu hiện quá mức miR-224-5p tuần hoàn có thể làm tăng biểu hiện của thụ thể GC và độ nhạy cảm của GC bằng cách nhắm mục tiêu glycogen synthase kinase-3β (61). Sun và cộng sự phát hiện ra rằng miR-885-3p được điều hòa tăng trong huyết tương của bệnh nhân GO có các triệu chứng được cải thiện sau khi điều trị bằng GC tiêm tĩnh mạch (62), miR-885-3p ức chế con đường tín hiệu AKT/NFκB và điều hòa tăng plasmid gen phóng viên luciferase GRE và nồng độ thụ thể GC để cải thiện độ nhạy cảm của GC và điều hòa giảm nồng độ các yếu tố gây viêm trong OF để giảm bớt phản ứng tự miễn của GO. Do đó, miR-885-3p cũng có thể được sử dụng làm dấu ấn sinh học để đánh giá độ nhạy cảm của GC tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân GO. Zhang và cộng sự đã phát hiện bằng các thí nghiệm proteomics thông lượng cao và giải trình tự miRNA rằng miR-27a-3p được điều hòa tăng và miR-22-3p bị điều hòa giảm về mức độ biểu hiện từ huyết thanh/huyết tương GO so với nhóm chứng khỏe mạnh, có thể được sử dụng làm dấu ấn sinh học tiềm năng để dự đoán sự tiến triển của GD thành GO (63).

Tóm lại, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng việc phát hiện các miRNA khác nhau được biểu hiện khác biệt ở bệnh nhân GO có thể được sử dụng làm dấu ấn sinh học tiềm năng để dự đoán sự tiến triển của GO.

3.1.2. MiRNA trong mô hốc mắt GO

Ngoài việc được biểu hiện trong hệ tuần hoàn ngoại vi, miRNA từ bệnh nhân GO cũng có thể được biểu hiện khác biệt trong mô hốc mắt. OF đóng một vai trò trong cơ chế bệnh sinh của GO như cả tế bào đích và tế bào hiệu ứng. Một số nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng một số miRNA có thể liên quan đến xơ hóa mô hốc mắt GO, phản ứng tự miễn và hình thành mô mỡ.

Người ta đã chứng minh rằng miR-146a trong mô hốc mắt có liên quan đến phản ứng viêm, xơ hóa trong mô hốc mắt GO. Sun và cộng sự phát hiện ra mức độ biểu hiện miR-146a cao hơn đáng kể trong mô mỡ hốc mắt của bệnh nhân GO so với mô mỡ hốc mắt không mắc GO (56). Và sau đó họ phát hiện ra bằng thực nghiệm rằng miR-146a có thể liên quan đến việc sản xuất các dấu hiệu xơ hóa do TGF-β gây ra, chẳng hạn như fibronectin, collagen loại Iα và α-actin cơ trơn, như các chất điều hòa âm tính, tức là miR-146a có thể được điều hòa chống xơ hóa trong OF của bệnh nhân GO (56). Tuy nhiên, cũng có báo cáo rằng tín hiệu TSHR trong OF GO có thể tăng cường sự tăng sinh của OF GO bằng cách gây ra sản xuất miR-146a và miR-155 để giảm biểu hiện của các gen đích chặn tăng sinh tế bào ZNRF3 và PTEN (58). Quá trình bệnh lý của tăng sinh xơ một phần được báo cáo trong GO có thể được giải thích bằng biểu hiện miR-146a và miR-155 phụ thuộc TSHR. Tuy nhiên, Sun và cộng sự đã phát hiện ra rằng miR-146a cũng có liên quan đến quá trình chống viêm của GO trong nghiên cứu trước đó. Bằng cách phân tích các chất bắt chước miR-146a, họ phát hiện ra rằng các chất bắt chước miR-146a ức chế tổng hợp protein IL-6 do IL-1β gây ra và biểu hiện phân tử kết dính tế bào間-1 (57). Phát hiện này ủng hộ một nghiên cứu trước đó đã phát hiện ra rằng miR-146a ức chế con đường NF-κB bằng cách điều hòa giảm các gen đích của nó, chẳng hạn như IRAK1 và TRAF6 (82), dẫn đến việc giảm bớt hoặc chấm dứt phản ứng viêm. So sánh mối quan hệ giữa miR-146a và phản ứng viêm trong máu ngoại vi, chúng ta có thể kết luận rằng các mức độ miR-146a khác nhau đóng các vai trò khác nhau trong phản ứng viêm của OF bằng cách điều chỉnh con đường NF-κB. Mức độ miR-146a bị điều hòa giảm thúc đẩy sự phát triển của viêm, trong khi mức độ được điều hòa tăng cho phép phản ứng viêm thuyên giảm hoặc chấm dứt. Người ta đã đề xuất rằng miR-155 đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của tế bào Th17 trong quá trình tự miễn dịch (69). Ngoài ra, miR-155 có vai trò thiết yếu trong quá trình xơ hóa bằng cách опосредует tín hiệu TGF-1β1 để thúc đẩy tổng hợp collagen (83). Tuy nhiên, cơ chế chính xác của miR-155 trong GO vẫn chưa được biết và cần nhiều nghiên cứu hơn nữa.

Ngoài miR-146a, miR-29 và miR-21 cũng được báo cáo là có liên quan đến xơ hóa OF. Tương tự như miR-146a, biểu hiện quá mức miR-29 ức chế đáng kể tổng hợp ECM do TGF-β опосредует của OF (64). Trái ngược với miR-146a, PDGF-BB ức chế đáng kể biểu hiện PDCD4 bằng cách điều hòa tăng miR-21 trong OF, do đó thúc đẩy sự tăng sinh của OF (65).

MiR-27a và miR-27b ức chế biệt hóa mỡ trong OF của bệnh nhân GO. Sun và cộng sự phát hiện ra rằng mô mỡ hốc mắt của bệnh nhân GO có mức miR-27a và miR-27b thấp hơn đáng kể so với mô không mắc GO bằng phản ứng chuỗi polymerase enzyme thời gian thực, và giảm mức độ của các protein PPARG, C/EBP-α và C/EBP-β do tạo mỡ gây ra và biểu hiện miRNA trong OF được chuyển gen giả miR-27a và miR-27b (66). Những phát hiện này ngụ ý rằng biểu hiện miR-27a và miR-27b bị điều hòa giảm có thể liên quan đến sự hình thành tế bào mỡ bằng cách ức chế biểu hiện PPARG và C/EBP (66). Do đó, chúng tôi suy đoán rằng miR-27a và miR-27b, thông qua điều chỉnh sự hình thành tế bào mỡ, có thể cung cấp các mục tiêu điều trị tiềm năng để điều trị lồi mắt do GO gây ra. Ngoài miR-27a và miR-27b, miR-130a cũng đóng một vai trò trong việc hình thành mô mỡ mô hốc mắt GO. Hammond và cộng sự lần đầu tiên phát hiện ra rằng miR-130a được nâng cao ở những bệnh nhân có OF dễ bị tạo mỡ và thúc đẩy tích tụ lipid, và miR-130a cũng nhắm mục tiêu và làm suy yếu hoạt động của protein kinase được hoạt hóa bởi adenosine monophosphate và thúc đẩy tích tụ lipid (67). Cơ chế mới này có thể dẫn đến các phương pháp điều trị mới cho bệnh nhân GO.

Tóm lại, miRNA đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của GO, với miR-146a là mục tiêu đầy hứa hẹn. Tuy nhiên, chúng tôi chưa hiểu đầy đủ về cơ chế tác động của miRNA trong GO, vì vậy cần có thêm nghiên cứu để làm sáng tỏ ứng dụng của miRNA trong GO.

3.2. CircRNA và GO

CircRNA là một phân tử RNA có cấu trúc vòng kín, là cấu trúc đặc trưng được tạo ra bởi liên kết cộng hóa trị ở đầu 3′ và 5′ sau khi nối ngược (84). Dựa trên mô hình sinh học của các vùng bộ gen, circRNA có thể được phân loại thành bốn loại: circRNA nội intron, circRNA ngoại exon, circRNA exon-intron và circRNA liên gen (85). CircRNA cung cấp nhiều chức năng sinh học, bao gồm hoạt động như bọt biển miRNA để hấp phụ, gắn vào các protein liên kết RNA khác nhau và tham gia vào dịch mã protein (86).

Nhưng nghiên cứu hiện tại về vai trò của circRNA trong cơ chế bệnh sinh của GO đang ở giai đoạn đầu. Wu và cộng sự thu được từ giải trình tự RNA của các mẫu mô mỡ/mô liên kết hốc mắt từ bệnh nhân GO rằng 1631 circRNA được biểu hiện khác biệt trong các mẫu GO (68). Phân tích biểu hiện đồng của circRNA-miRNA và tương tác circRNA-miRNA cho thấy circRNA_14940 có thể tham gia vào cơ chế bệnh sinh của GO bằng cách tham gia vào con đường tín hiệu Wnt với CCND1 được điều hòa tăng, tương tác với TNXB bị điều hòa giảm liên quan đến thụ thể ECM, bám dính tiêu điểm và con đường tín hiệu PI3K-AKT (68). Do đó, circRNA được biểu hiện khác biệt có thể có vai trò trong cơ chế bệnh sinh của GO, với con đường tín hiệu circRNA_14940-CCND1-Wnt là trục điều hòa chính. Wu và cộng sự đưa ra giả thuyết rằng circRNA_10135 có thể tương tác với PTGFR được điều hòa tăng thông qua con đường tín hiệu canxi và đóng một vai trò trong quá trình tạo mỡ trong GO (68). Ngoài ra, họ đưa ra giả thuyết rằng hsa-miR-10392-3p có thể hoạt động trong GO bằng cách điều chỉnh circRNA_14936, có liên quan đến TNFRSF19 và do đó ảnh hưởng đến tương tác cytokine-thụ thể cytokine liên quan đến sự tồn tại của tế bào B, và đến lượt nó, sự phát triển của GO (68). Do đó, circRNA có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của GO.

Tuy nhiên, đã có rất ít nghiên cứu về vai trò của circRNA trong cơ chế bệnh sinh của GO, và có nhiều circRNA mà phân tích chức năng của chúng không toàn diện, vì vậy cần nhiều thí nghiệm hơn để xác thực chức năng.

3.3. LncRNA và GO

LncRNA là một loại RNA đa chức năng, dài, có chiều dài hơn 200 nucleotide, được báo cáo là hoạt động ở nhiều cấp độ biểu hiện gen khác nhau, bao gồm điều hòa biểu sinh, điều hòa phiên mã, điều hòa sau phiên mã và điều hòa miRNA (87). Salmena và cộng sự đã đề xuất giả thuyết RNA nội sinh cạnh tranh cho tương tác lncRNA-miRNA (88), đặc trưng là sự can thiệp lẫn nhau giữa RNA mã hóa và không mã hóa thông qua các yếu tố phản ứng miRNA, dẫn đến một mạng lưới điều hòa rộng lớn trong hệ phiên mã (69).

Yue và cộng sự thu được bằng PCR thời gian thực định lượng rằng có sự khác biệt về biểu hiện của bốn mRNA (CHRM3, THBS2, FPR2, CXCL1) và hai lncRNA (LINC01820:13, ENS0000499452) giữa bệnh nhân GO và bệnh nhân đối chứng (69). Họ đưa ra giả thuyết rằng LINCO1820:13 điều hòa tăng biểu hiện FPR2 bằng cách liên kết cạnh tranh với phức hợp im lặng RNA của miR-27b, dẫn đến phản ứng tự miễn và viêm ở bệnh nhân GO (69). ENST0000499452 ức chế miR-27a thông qua cùng một cơ chế, do đó làm suy yếu tác dụng ức chế của nó đối với CXCL1 và tăng cường phản ứng miễn dịch, viêm và xơ hóa trong OF của bệnh nhân GO (69).

Wu và cộng sự phát hiện ra rằng tương tác biểu hiện đồng giữa lncRNA được biểu hiện khác biệt và 52 mRNA liên quan đến ECM (ví dụ: COL12A1, TNXB, COL6A3, KAZALD1, FBN1 và SPON1) trong các mẫu mô mỡ/mô liên kết hốc mắt của bệnh nhân GO cho thấy rằng lncRNA có thể điều chỉnh chức năng ECM trong mô mỡ/mô liên kết hốc mắt của bệnh nhân GO (89). Ví dụ, tương tác biểu hiện đồng của lncRNA với COL12A1 và biểu hiện đồng âm tính của lnc-PTP4A2-3:7 với TNXB có thể liên quan đến ECM bị thay đổi trong mô mỡ/mô liên kết hốc mắt GO (89). Wang và cộng sự đã chỉ ra rằng sự kết hợp của lncRNA LPAL2 được điều hòa tăng và miR-1287-5p bị điều hòa giảm trong mô hốc mắt của bệnh nhân GO đã gây ra sự gia tăng mức độ của các yếu tố kết dính tế bào và hoạt hóa OF GO bởi TGF-β1 thông qua tín hiệu EGFR/AKT (90). Đồng thời, EGFR đã được báo cáo là làm tăng sự tăng sinh của OF, điều này có thể góp phần vào quá trình xơ hóa của cơ vận nhãn (91).

Kết luận lại, lncRNA đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của GO, và chúng ta cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu trong tương lai để tìm ra mối quan hệ giữa lncRNA và cơ chế bệnh sinh của GO.

4. Exosome và GO

Exosome là các túi ngoại bào có kích thước 30-150 nm và có thể vận chuyển các hợp chất đặc hiệu như protein, lipid, miRNA, DNA, v.v. (92). Nó có thể được tìm thấy trong nhiều dịch cơ thể khác nhau, bao gồm máu, nước mắt, nước tiểu, sữa mẹ, nước bọt, v.v. (93). Exosome chứa nhiều phân tử hoạt tính sinh học, bao gồm chemokine, yếu tố gây viêm, yếu tố truyền tín hiệu, các RNA khác nhau, v.v., và các protein có vai trò chuyên biệt trên bề mặt của chúng, chẳng hạn như phân tử kết dính, phân tử đồng kích thích, phối tử, thụ thể, v.v. (92). Exosome điều hòa phản ứng miễn dịch thông qua hai cơ chế chính: tác động trực tiếp của exosome lên tế bào đích để kích hoạt tín hiệu ở hạ lưu và exosome điều hòa phản ứng miễn dịch thông qua miRNA của exosome (94) (Hình 3). Cơ chế trước hoạt động theo ba cách: các phân tử tín hiệu bề mặt tác động trực tiếp, các chất hoạt tính sinh học được giải phóng ngoại bào và các phân tử tín hiệu được điều hòa nội bào trong quá trình hợp nhất màng (95). Các tác dụng điều hòa miễn dịch của exosome bao gồm hoạt hóa tế bào T, trình diện kháng nguyên, phản ứng viêm, ức chế miễn dịch và giao tiếp giữa các tế bào (96). Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng exosome có liên quan đến sự khởi phát và tiến triển của GO, nhưng nghiên cứu về chúng vẫn đang ở giai đoạn đầu.

Hình 3. Cơ chế bệnh sinh của exosome trong GO. Exosome điều hòa phản ứng miễn dịch bằng hai cơ chế chính: (A) exosome tác động trực tiếp lên tế bào đích, do đó kích hoạt tín hiệu ở hạ lưu. Quá trình này được đặc trưng bởi: a. Tác động trực tiếp của các phân tử tín hiệu bề mặt. b. Giải phóng ngoại bào các chất hoạt tính sinh học. c. Điều hòa nội bào các phân tử tín hiệu trong quá trình hợp nhất màng. (B) Exosome опосредует điều hòa phản ứng miễn dịch thông qua miRNA của exosome. Bởi Figdraw (www.figdraw.com).

Han và cộng sự đã chứng minh rằng exosome trong nước mắt của bệnh nhân GO cao hơn 2,3 lần so với nhóm chứng khỏe mạnh và exosome kích hoạt giải phóng các cytokine gây viêm IL-6, IL-8 và protein thu hút bạch cầu đơn nhân-1 từ OF trong một thí nghiệm in vitro. Những dữ liệu này ngụ ý rằng sự phong phú của các protein đặc hiệu (ví dụ: MMP-9, CHI3L1) trong exosome có thể kích hoạt phản ứng viêm, tái cấu trúc mô hốc mắt và xơ hóa trong OF của bệnh nhân GO (97). MMP là các enzyme đóng vai trò chính trong quá trình xơ hóa, quá trình viêm và tái cấu trúc mô, và các báo cáo trước đây đã chỉ ra nồng độ MMP-9 huyết thanh tăng lên ở bệnh nhân GO và có liên quan đến CAS ở bệnh nhân GO (98). CHI3L1 làm tăng tổng hợp các cytokine gây viêm như IL-1β, IL-6, TNF-α và IFN-γ, tăng trưởng mô liên kết và xơ hóa (99).

Sun và cộng sự phát hiện ra rằng sự khác biệt về nồng độ miRNA ở bệnh nhân GO là do thay đổi hàm lượng miRNA trong exosome chứ không phải do thay đổi nồng độ exosome trên mỗi đơn vị thể tích huyết tương, và miR-885-3p do exosome vận chuyển có thể ức chế con đường tín hiệu AKT/NFκB, ảnh hưởng đến OF ở bệnh nhân GO (62). Điều này cho thấy rằng miRNA của exosome huyết tương có thể được chuyển đến tế bào nhận thông qua exosome và liên kết với tế bào đích, sau đó điều chỉnh chức năng của tế bào.

Dựa trên bằng chứng hiện tại, exosome có tiềm năng to lớn như là dấu ấn sinh học chẩn đoán và phương pháp điều trị cho GO. Tuy nhiên, nghiên cứu về exosome vẫn còn trong giai đoạn sơ khai, và các cơ chế tiềm năng của chúng trong GO vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Do đó, chúng ta cần tiếp tục nghiên cứu để xác định cơ chế cụ thể của exosome trong GO, điều này sẽ góp phần hiểu rõ hơn về chẩn đoán và tiên lượng của bệnh.

5. Kết luận và triển vọng

GO là một bệnh tự miễn với nhiều yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh của nó, và cơ chế bệnh sinh của nó vẫn đang được khám phá. Miễn dịch tế bào đóng vai trò quan trọng trong quá trình viêm hốc mắt ở GO, trong đó tế bào T tương tác với OF thông qua việc sản xuất các cytokine khác nhau, cũng như gây ra sự lan truyền của nhiều dòng thác tín hiệu nội bào, dẫn đến bài tiết hyaluronan, tạo mỡ và viêm hốc mắt dai dẳng. TSHR, một trong những tự kháng nguyên chính của GO, có liên quan đến phản ứng miễn dịch và tạo mỡ trong mô hốc mắt, đồng thời cũng gây ra biểu hiện và bài tiết IL-6, do đó làm trầm trọng thêm phản ứng tự miễn. IGF-1R trên OF có liên quan đến quá trình tạo mỡ và tổng hợp hyaluronan, cũng như опосредует một số khía cạnh của những thay đổi ở hốc mắt. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng IGF-1R và TSHR có thể hình thành phức hợp protein vật lý và chức năng có liên quan đến sự phát triển của GO. Với sự ra đời của công nghệ giải trình tự gen thông lượng cao, tầm quan trọng của ncRNA trong cơ chế bệnh sinh của GO đã dần được hé lộ, và các nghiên cứu hiện nay đã phát hiện ra rằng nó chủ yếu liên quan đến biệt hóa tế bào, điều hòa miễn dịch và tạo mỡ. Exosome đã nhận được nhiều sự chú ý trong những năm gần đây, chủ yếu thông qua tác động trực tiếp lên tế bào đích để kích hoạt tín hiệu ở hạ lưu và thông qua miRNA của exosome để điều hòa phản ứng miễn dịch của GO, tái cấu trúc và xơ hóa mô hốc mắt. Tuy nhiên, những nghiên cứu này vẫn đang trong giai đoạn thăm dò, và việc làm sáng tỏ các cơ chế phân tử đằng sau GO được kỳ vọng sẽ cung cấp những hiểu biết sâu sắc để xây dựng các kế hoạch điều trị mới, phát triển các chiến lược điều trị mới và tối ưu hóa quản lý lâm sàng bệnh.

Hiện nay, chúng tôi thường sử dụng GC để điều trị GO, có tác dụng ức chế miễn dịch và chống viêm, có thể được sử dụng để giảm bớt các triệu chứng lâm sàng của GO. Tuy nhiên, điều trị bằng GC liều cao hoặc kéo dài có thể dẫn đến nhiều biến chứng, như hội chứng Cushing do thuốc, tiểu đường, tăng huyết áp và loãng xương, v.v. Thật không may, một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân GO kháng thuốc với điều trị bằng GC, khiến việc điều trị trở nên khó khăn hơn. Một số thuốc sinh học được phát triển cho các cơ chế miễn dịch, chẳng hạn như Infliximab, Etanercept, Tocilizumab và Teprotumumab, đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong điều trị GO, nhưng do thuốc đắt tiền và cần điều trị tiêm tĩnh mạch nhiều lần, chúng có thể gây ra gánh nặng tài chính đáng kể cho bệnh nhân. Các phương pháp điều trị hiện nay khó đáp ứng được yêu cầu điều trị của bệnh nhân. Do đó, điều bắt buộc là phải tiến hành các nghiên cứu lâm sàng hiệu quả hơn để khám phá các loại thuốc hiệu quả và an toàn hơn để điều trị GO lâu dài.

Đóng góp của tác giả

JZ, HD và HH đã viết bản thảo. JZ và HD đã viết bản thảo đầu tiên của bản thảo. HH đã sửa đổi bản thảo và chỉnh sửa. SY, BL và YC đã hỗ trợ trong việc chuẩn bị bản thảo. Tất cả các tác giả đã đóng góp cho bài báo và phê duyệt phiên bản được gửi.

Nguồn tài trợ

Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi dự án nghiên cứu khoa học ngang của Bệnh viện trực thuộc thứ hai, Đại học Y Phúc Kiến (SỐ: HX202201 và HX202202), Dự án Nghiên cứu Tiến sĩ của Bệnh viện trực thuộc thứ hai, Đại học Y Phúc Kiến (SỐ: 2021GCC03).

Lời cảm ơn

Cảm ơn Figdraw (www.figdraw.com) đã hỗ trợ vẽ hình.

Xung đột lợi ích

Các tác giả tuyên bố rằng nghiên cứu được tiến hành trong trường hợp không có bất kỳ mối quan hệ thương mại hoặc tài chính nào có thể được hiểu là xung đột lợi ích tiềm ẩn.

Ghi chú của nhà xuất bản

Tất cả các tuyên bố được đưa ra trong bài viết này chỉ là của tác giả và không nhất thiết đại diện cho quan điểm của các tổ chức liên kết của họ, hoặc của nhà xuất bản, biên tập viên và người đánh giá. Bất kỳ sản phẩm nào có thể được đánh giá trong bài viết này, hoặc tuyên bố nào có thể được đưa ra bởi nhà sản xuất của nó, đều không được nhà xuất bản đảm bảo hoặc xác nhận.