Các Phương Pháp Điều Trị Hiện Tại Và Triển Vọng Cho Bệnh Nhãn Giáp Basedow Dựa Trên Cơ Chế Bệnh Sinh

Bệnh nhãn giáp Basedow (GO) là một bệnh tự miễn liên quan đến cường giáp, gây ra tình trạng viêm quỹ đạo mắt và cường giáp đồng thời (Bahn, 2010). Nguy cơ mắc bệnh Basedow (GD) trong đời là 0,5% ở nam giới và 3% ở nữ giới. Các nghiên cứu hình ảnh cho thấy bất thường quỹ đạo mắt tinh vi ở khoảng 70% bệnh nhân GD (Khan et al., 2021). Các đặc điểm lâm sàng của GO bao gồm sự hiện diện của kháng thể kháng tuyến giáp trong huyết thanh và nhiễm độc giáp, cũng như sự tồn tại của các tế bào lympho tự phản ứng. Các biểu hiện lâm sàng phổ biến nhất của GO bao gồm phù mí mắt trên, co kéo mí mắt, sung huyết kết mạc và mô quanh hốc mắt, và lồi mắt. Những đặc điểm đặc trưng này đóng vai trò là tiêu chí chẩn đoán để đánh giá lâm sàng GO. Hơn nữa, cần lưu ý rằng một nhóm nhỏ bệnh nhân GO, chiếm khoảng 3% –5% trường hợp, gặp phải dạng bệnh nặng hơn. Biểu hiện này được đặc trưng bởi cường độ gia tăng của các triệu chứng như đau dữ dội, viêm và các biến chứng có khả năng đe dọa thị lực như loét giác mạc hoặc bệnh thần kinh thị giác do chèn ép (Bahn, 2010). Sự hiện diện của những triệu chứng nghiêm trọng này ảnh hưởng đáng kể đến cả thể chất và tinh thần của người bệnh, nhấn mạnh nhu cầu cấp thiết về các can thiệp và phương pháp điều trị hiệu quả để giảm bớt đau đớn cho họ.

Phản ứng tự miễn liên quan đến các tế bào trình diện kháng nguyên (APC), tế bào T và tế bào B trong GO dẫn đến việc sản xuất kháng thể tự kháng thụ thể kích thích tuyến giáp (TSHR) (TRAb). Các kháng thể này xâm nhập vào tuyến giáp và liên kết với cả yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) và TSHR hiện diện trên các tế bào biểu mô tuyến giáp và nguyên bào sợi (Douglas et al., 2008; McLachlan and Rapoport, 2014). Sự liên kết này kích hoạt các tế bào biểu mô tuyến giáp và nguyên bào sợi, dẫn đến giải phóng các cytokine gây viêm, làm khuếch đại thêm phản ứng viêm (Armengol et al., 2003). Ngoài ra, các tế bào T xâm nhập được kích hoạt sẽ nhận ra các nguyên bào sợi quỹ đạo (OF) thông qua tương tác phối tử CD40. Sau đó, các tế bào T này tiết ra các cytokine và chemokine như IFN-γ, TNF-α, IL-1β (Th1) và IL-4 (Th2). Các yếu tố này góp phần vào sự biệt hóa nguyên bào sợi và sự mở rộng của mô mỡ quỹ đạo bằng cách kích thích giải phóng glycosaminoglycan, chẳng hạn như hyaluronan, từ OF. Sự tích tụ quá mức glycosaminoglycan này dẫn đến sưng mô quỹ đạo, đặc biệt là các cơ vận nhãn, một dấu hiệu điển hình của bệnh lý GO (Bahn, 2015; Smith and Hegedus, 2016).

Trong nhiều thập kỷ, corticosteroid được coi là phương pháp điều trị chính cho GO (Wiersinga, 2017). Tuy nhiên, nhu cầu lâm sàng về các chiến lược điều trị sáng tạo cho GD đã thúc đẩy sự phát triển của nhiều liệu pháp mới, bao gồm các thuốc sinh học, peptide phân tử nhỏ và thuốc điều hòa miễn dịch. Ngoài ra, ngày càng có nhiều nghiên cứu bắt đầu khám phá tiềm năng điều trị của y học cổ truyền Trung Quốc (TCM) cho GO, do đặc tính chữa bệnh độc biệt và cơ chế tác dụng liên quan của nó (He et al., 2022). Chúng tôi đã tổng hợp một cái nhìn tổng quan toàn diện về các nghiên cứu hiện tại về việc sử dụng TCM để điều trị GO, làm sáng tỏ cơ chế điều hòa của chúng. Cuối cùng, chúng tôi trình bày một quan điểm hướng tới tương lai về các khả năng điều trị GO, bao gồm các lĩnh vực như hệ vi sinh vật đường ruột.

Cơ Chế Bệnh Sinh Của GO

Các nhà nghiên cứu đã phân loại các tế bào trong mô liên kết quỹ đạo GO thành sáu loại tế bào độc lập – tế bào lympho (chủ yếu là tế bào T và B), APC, OF, tế bào nội mô, tế bào mỡ và tế bào cơ – bằng cách sử dụng phân tích giải trình tự tế bào đơn và tế bào học dòng chảy đa màu (Fang et al., 2019).

Sự phá vỡ khả năng dung nạp tự nhiên đối với TSHR dẫn đến việc APC và tế bào B nhận ra các epitope TSHR, từ đó kích hoạt các tế bào T hỗ trợ (Th) nguyên thủy. Trong quá trình trên, các loại thuốc được thiết kế để nhắm mục tiêu vào APC, chẳng hạn như tocilizumab (một tác nhân kháng IL6R tập trung vào các tế bào đuôi gai), đã được phát triển với mục đích ngăn chặn sự hoạt hóa quá mức của APC.

Sau khi được kích hoạt, các tế bào T biệt hóa thành các tập hợp con khác nhau của tế bào Th, tiết ra các cytokine và các yếu tố gây viêm khác nhau, do đó thúc đẩy quá trình mở rộng và tăng cường viêm. Các liệu pháp nhắm mục tiêu vào các cytokine và các yếu tố gây viêm này nhằm ngăn chặn tình trạng viêm tiếp tục. Ví dụ bao gồm adalimumab (nhắm mục tiêu TNF-α) và belimumab (nhắm mục tiêu BAFF). Hơn nữa, ngoài việc nhắm mục tiêu cytokine, các can thiệp bằng thuốc cũng tập trung vào tương tác tế bào – tế bào. Ví dụ, iscalimab, một kháng thể kháng CD40, cản trở sự hoạt hóa của tế bào B bởi tế bào T thông qua con đường tương tác CD154-CD40.

Cả tế bào T được hoạt hóa và cytokine đều đóng vai trò trong việc kích thích các tế bào plasma có nguồn gốc từ tế bào B tự phản ứng tạo ra kháng thể tự kháng thụ thể kích thích tuyến giáp (TRAb). Sau đó, các TRAb này kích thích các nguyên bào sợi quỹ đạo (OF), kích hoạt phản ứng miễn dịch trong quỹ đạo. Ngoài ra, OF CD34+, có nguồn gốc từ nguyên bào sợi ngoại vi, góp phần vào quá trình viêm bằng cách sản xuất chemokine và giải phóng một lượng lớn cytokine, bao gồm IL-1β và prostaglandin E2 (PGE2), làm trầm trọng thêm tình trạng viêm trong các mô quỹ đạo (Fang et al., 2021).

Chắc chắn, cơ chế bệnh sinh của GO rất phức tạp và liên quan đến mạng lưới tương tác giữa các loại tế bào khác nhau. Do đó, tác dụng của nhiều loại thuốc không giới hạn ở một loại tế bào đơn lẻ mà có tác động rộng hơn. Ví dụ, Resveratrol, một hoạt chất từ ​​cây hổ trượng (Reynoutria japonica Houtt), đã làm giảm số lượng tế bào mỡ trong GO OFs trong ống nghiệm bằng cách tăng biểu hiện của c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) và các yếu tố điều hòa phiên mã phosphor – kinase ngoại bào được điều hòa bằng tín hiệu ( ERK) là hai con đường quan trọng trong việc điều hòa tái lập trình chuyển hóa.

Trong phần này, chúng tôi đã tóm tắt vai trò của tế bào T, tế bào B và nguyên bào sợi trong cơ chế bệnh sinh của GO. Ở phần tiếp theo, chúng tôi sẽ trình bày chi tiết cách thức hoạt động của các loại thuốc nhắm mục tiêu GO, dựa trên cơ chế liên quan đến các quá trình gây bệnh này.

Tế bào T

Một nghiên cứu ban đầu cho thấy sự xâm nhập của các tế bào CD3+ được quan sát thấy trong các mô quỹ đạo của bệnh nhân GD, cung cấp bằng chứng về việc tế bào T xâm nhập vào quỹ đạo bị viêm (Fang et al., 2021). Trong khi cả tế bào CD8+ và CD4+ đều tham gia vào quá trình xâm nhập vào mô quỹ đạo và góp phần điều hòa miễn dịch, nhưng quan điểm phổ biến cho rằng tế bào CD4+ đóng vai trò quan trọng hơn trong quá trình viêm của GO (Zhang et al., 2021). Nghiên cứu cho thấy rằng phản ứng miễn dịch typ 1 bởi Th1 có thể chiếm ưu thế trong giai đoạn hoạt động sớm của GO và phản ứng miễn dịch typ 2 bởi Th2 có thể đóng vai trò quan trọng trong GO không hoạt động muộn (Aniszewski et al., 2000).

Sự bài tiết IFN-γ bởi tế bào Th1 được phát hiện là gây ra một số tác động trong bối cảnh GO. Nó gây ra sự chuyển đổi của nguyên bào sợi sang pha G0/G1 của chu kỳ tế bào, dẫn đến thay đổi hoạt động của chúng. Ngoài ra, IFN-γ điều hòa tăng biểu hiện của CD40 trên nguyên bào sợi ở người, do đó ảnh hưởng đến tương tác miễn dịch. Hơn nữa, IFN-γ tăng cường tổng hợp hyaluronan, đặc biệt thông qua con đường tín hiệu CD40−CD40L, trong nguyên bào sợi của GO. Con đường tín hiệu này góp phần vào sự tích tụ hyaluronan, có liên quan đến sưng mô quỹ đạo. Hơn nữa, IFN-γ tăng cường tổng hợp hyaluronan do IL-1β gây ra trong OFs của GO bằng cách thúc đẩy biểu hiện của gen hyaluronan synthase-2. Quá trình này góp phần vào phản ứng viêm đặc trưng của GO (Han and Smith, 2006).

Ngoài tác dụng trực tiếp, biểu hiện của IFN-γ còn đóng một vai trò trong mạng lưới viêm do miễn dịch Th1 опосредованной trong GO. Nó làm tăng sự bài tiết chemokine CXCL9, CXCL10 và CXCL11 bởi cả GO OFs và GO OF-biệt hóa tế bào mỡ. Những chemokine này tiếp tục góp phần vào việc tuyển dụng tế bào miễn dịch và viêm trong các mô quỹ đạo (Antonelli et al., 2006).

Mặc dù IL-4 được tiết ra bởi Th2 có thể không trực tiếp điều hòa tăng biểu hiện của CD40 trong nguyên bào sợi, nhưng nó ức chế sự hoạt hóa của промотор Timp1 bởi IL-1β, làm giảm biểu hiện của TIMP-1 trong GO OF, cho thấy vai trò quan trọng của nó trong GO. IL-4 ức chế sự bài tiết PGE2 từ OFs của GO trong khi thúc đẩy tổng hợp hyaluronan do IL-1β gây ra trong nguyên bào sợi bằng cách tăng biểu hiện của gen hyaluronan synthase-2, cho thấy cơ chế hoạt động ngược lại (Han and Smith, 2005).

Nồng độ IL-17A, IL-23 và IL-6 trong huyết thanh tăng cao đã được quan sát thấy ở bệnh nhân GO, làm nổi bật tầm quan trọng của con đường Th17 và trục IL-23/IL-17 trong tiến triển của tình trạng này (Kim et al., 2012a; Fang et al., 2016). Trong GO, dòng tế bào Th17 chiếm ưu thế; trong GO từ trung bình đến nặng, tế bào Th17.1 biểu hiện độc lập thụ thể mồ côi liên quan đến thụ thể axit retinoic-γt (RORγt) và tạo ra IL-17A; và trong GO nặng, tế bào Th17.1 dương tính kép RORγt và T-bet tạo ra IFN-γ (Fang et al., 2020). Ngoài ra, một nghiên cứu gần đây đã cung cấp bằng chứng cho thấy IL-17A, chứ không phải IFN-γ, kích thích biệt hóa nguyên bào sợi cơ do TGF-β khởi xướng. Nghiên cứu này cũng cho thấy rằng cả OF CD90+ và CD90- đều góp phần vào sự biệt hóa của tế bào Th17 thông qua việc sản xuất PGE2. Điều quan trọng là tác dụng này có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng indomethacin, một loại thuốc chống viêm không steroid (Fang et al., 2017).

Tế bào B

Tế bào B trải qua quá trình biến đổi thành tế bào plasma sản xuất kháng thể, một quá trình cần có tín hiệu thứ cấp, thường được tạo ra thông qua tương tác với tế bào T. Do những tương tác này, các tế bào plasma có nguồn gốc từ tế bào B được hoạt hóa bắt đầu tiết ra TRAb chống lại TSHR. Hơn nữa, quá trình chuyển đổi lớp kháng thể tự động, bao gồm các lớp globulin miễn dịch như IgE, IgM và IgG, được tạo điều kiện thuận lợi bởi sự tiết IL-4 từ các tế bào T được hoạt hóa, chủ yếu từ các tế bào Th2 (Lehmann et al., 2008; Davies et al., 2020) .

Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng việc ngăn chặn CXCL13 hoặc CXCR5 bằng cách sử dụng kháng thể trung hòa dẫn đến giảm sự di chuyển của tế bào B trong GO. Quan sát này cho thấy rằng, ngoài chức năng tiết kháng thể, sự di chuyển của tế bào B cũng đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của GO (Wan et al., 2021).

Nguyên bào sợi

Các nguyên bào sợi có nguồn gốc từ tủy xương biệt hóa thành nguyên bào sợi CD34+, từ đó có thể biệt hóa thêm thành tế bào mỡ hoặc nguyên bào sợi cơ. Những nguyên bào sợi CD34+ này cùng tồn tại trong mô quỹ đạo cùng với nguyên bào sợi CD34− cư trú. Kích thích bằng phối tử IL-1β, IL-6, TNF-α và CD40 được tiết ra bởi tế bào T, tế bào B và nguyên bào sợi thúc đẩy sự hoạt hóa của nguyên bào sợi CD34+.

Ngoài ra, IL-17A đã được xác định là một yếu tố thúc đẩy xơ hóa do TGF-β gây ra trong OF CD90+ và cản trở quá trình tạo mỡ do 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2 gây ra trong OF CD90−. Ngoài ra, nghiên cứu nhấn mạnh rằng các tế bào Th17 góp phần vào việc tiết cytokine gây viêm trong cả OF CD90+ và CD90−, do đó chứng minh vai trò của chúng trong việc thúc đẩy viêm (Fang et al., 2017).

Điều trị hiện nay

Thuốc kháng giáp (ATD)

ATD có nguồn gốc từ thionamide được chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân cường giáp Basedow bao gồm methimazole (MMI), carbimazole (được chuyển đổi thành MMI sau khi hấp thụ) và propylthiouracil (Bartalena, 2013). ATD đã được khuyến cáo rộng rãi cho bệnh nhân trên toàn thế giới như là phương pháp điều trị được ưu tiên. Chúng hoạt động bằng cách ức chế quá trình iod hóa, một quá trình được xúc tác bởi peroxidase tuyến giáp, từ đó điều chỉnh giảm sản xuất hormone tuyến giáp. Trong số các dẫn xuất này, MMI nổi bật là một loại thuốc kháng giáp cổ điển và được sử dụng rộng rãi (Brix et al., 2020).

So với MMI, cả carbimazole và propylthiouracil đều cho thấy hiệu quả thấp hơn trong việc giảm hormone tuyến giáp. Hơn nữa, hai loại thuốc này có sẵn với số lượng ít hơn đáng kể trên toàn thế giới. Mặc dù ATD, bao gồm MMI, được coi là phương pháp điều trị tiêu chuẩn do hiệu quả cao, khả năng chấp nhận, tác dụng phụ thấp và thời gian bán hủy kéo dài, nhưng chúng cũng biểu hiện một loạt tác dụng phụ (Cooper, 2003). Tỷ lệ lui bệnh ban đầu khi điều trị bước một bằng ATD là khoảng 45,3% (351/774). Tuy nhiên, khi đợt ATD thứ hai được sử dụng cho những bệnh nhân đã từng tái phát sau đợt điều trị ban đầu, tỷ lệ lui bệnh giảm hơn nữa, đạt 29,4%. Tỷ lệ đáp ứng thấp hơn đồng nghĩa với khả năng tái phát cao hơn, từ đó làm tăng nguy cơ phát triển bướu cổ của bệnh nhân (Starling, 2019).

Glucocorticoid

Glucocorticoid đã được khẳng định là phương pháp điều trị chính để kiểm soát bệnh đang hoạt động. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng methylprednisolon có hiệu quả trong việc ngăn chặn các yếu tố gây bệnh chính bao gồm bài tiết prostaglandin, sản xuất glycoaminoglycan (GAG), hoạt động của nguyên bào sợi và biểu hiện của cytokine gây viêm trong mô quỹ đạo (Zang et al., 2011).

Mặc dù glucocorticoid đường uống (GC) đã là một lựa chọn điều trị lâu đời cho GO, nhưng nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng đường tiêm tĩnh mạch (IVGC) mang lại hiệu quả cao hơn. Đường tiêm tĩnh mạch cũng có liên quan đến ít tác dụng phụ hơn và nhẹ hơn so với đường uống. Những tác dụng phụ này bao gồm suy thượng thận thứ phát, hội chứng Cushing, huyết áp cao, tăng cân, rậm lông, đau cơ, trầm cảm và loãng xương (Macchia et al., 2001; Zang et al., 2011). Tuy nhiên, độc tính gan cấp tính gây tử vong đã được báo cáo ở bốn bệnh nhân GO được điều trị bằng IVGC, cho thấy glucocorticoid không phải là chiến lược điều trị hoàn hảo cho GO (Le Moli et al., 2007).

Liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu cytokine

BAFF

Belimumab, một kháng thể đơn dòng (mAb) kháng yếu tố hoạt hóa tế bào B (BAFF), tương tác trực tiếp với tế bào B chuyển tiếp và do đó đối kháng với hoạt tính sinh học của BAFF hòa tan (Salvi, 2014). BAFF thực sự là một thành viên của họ yếu tố hoại tử khối u, kiểm soát sự tồn tại và tăng sinh của tế bào B. Và việc ngăn chặn tương tác giữa BAFF và thụ thể của nó gián tiếp làm giảm tỷ lệ sống sót của tế bào B và giảm sản xuất TRab (Stohl et al., 2012; Campi et al., 2015).

TNF-α

Mối tương quan giữa nồng độ TNF-α trong máu tăng cao và mức độ nghiêm trọng của GO đã thúc đẩy việc khám phá các mAb nhắm mục tiêu TNF-α. Đáng chú ý, các mAb như etanercept, adalimumab và infliximab đã được nghiên cứu về tiềm năng của chúng trong việc giải quyết mối liên hệ này (Kumari và Chandra Saha, 2018). Trong số này, adalimumab đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để điều trị viêm khớp vẩy nến và bệnh viêm ruột, với những cải thiện đáng chú ý đã được quan sát thấy. Sau 12 tuần điều trị bằng adalimumab, tình trạng viêm đã giảm ở 6/10 bệnh nhân GO và tăng các dấu hiệu viêm ở 3 bệnh nhân (Ayabe et al., 2014). Những kết quả này nhấn mạnh sự cần thiết phải nghiên cứu thêm để điều tra toàn diện vai trò của các thuốc ức chế miễn dịch TNF-α trong bối cảnh GO.

Liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu thụ thể tế bào

CD20

Rituximab là liệu pháp sinh học đầu tiên được áp dụng để điều trị GO đang hoạt động (Genere and Stan, 2019). Thông qua việc liên kết đặc hiệu với CD20, một phân tử chỉ có trên tế bào B, rituximab đạt được sự suy giảm tế bào lympho B, dẫn đến giảm cytokine và giải phóng TRAb (Pavanello et al., 2017). Chất ức chế CD20 tập trung này đã được xác định trong loạt trường hợp, cho thấy tác động thuận lợi tiềm năng đối với GD và GO (El Fassi et al., 2006; Khanna et al., 2010).

CD40

Iscalimab (CFZ533), một kháng thể đơn dòng kháng CD40, nhắm mục tiêu con đường đồng kích thích CD40−CD154 đóng vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch phụ thuộc tế bào T liên quan đến tế bào B được hoạt hóa (Ristov et al., 2018). Không giống như rituximab, làm suy giảm tế bào lympho B, iscalimab không gây ra sự suy giảm của các tế bào B biểu hiện CD40 ở người. Thay vào đó, nó phá vỡ giai đoạn đầu của phản ứng kháng thể phụ thuộc tế bào T ở các loài linh trưởng không phải người và ức chế sự hình thành các trung tâm mầm bệnh.

IL-6R

IL-6, cùng với thụ thể hòa tan của nó, được biết là được hoạt hóa ở những bệnh nhân bị GO đang hoạt động. Cytokine gây viêm này, cũng được biểu hiện quá mức trong các mô quỹ đạo của bệnh nhân GO, góp phần vào quá trình viêm. Tocilizumab, một mAb nhắm mục tiêu thụ thể IL-6 (IL-6R), đã được sử dụng như một lựa chọn điều trị. Việc sử dụng nó đã cho thấy kết quả tích cực trong việc giảm bớt các triệu chứng như lồi mắt, phì đại cơ vận nhãn và phù nề ở những người bị GO (Perez-Moreiras et al., 2014; Perricone et al., 2016; Kahaly et al., 2020).

TSHR

Các chất đối kháng TSHR phân tử nhỏ được báo cáo là nhắm mục tiêu đặc hiệu vào TSHR bao gồm Antag-3, S37a, K1-70 và VA-K-14 (Neumann et al., 2010; Neumann et al., 2014). VA-K-14 và S37a đã được chứng minh là có khả năng ức chế biểu hiện tín hiệu do TSH và TRAb gây ra trong ống nghiệm (Latif et al., 2016; Marcinkowski et al., 2019). Antag-3 đã cho thấy ức chế sản xuất adenosine monophosphate vòng (cAMP) do TSH kích thích trong ống nghiệm và giảm nồng độ hormone tuyến giáp ở chuột được điều trị bằng kháng thể đơn dòng kích thích tuyến giáp M22. Bằng cách chặn TSHR, K1-70 đã làm giảm nồng độ T4 toàn phần và T4 tự do ở chuột cống, cho thấy tiềm năng của nó như một loại thuốc mới để chống lại sự kích thích TSHR bởi TRAb trong GD (Furmaniak et al., 2012). Một báo cáo trường hợp đáng khích lệ cho thấy liệu pháp đơn trị liệu bằng K1-70 đã làm giảm hoạt động của kháng thể kích thích tuyến giáp được đo trong huyết thanh cũng như cải thiện các triệu chứng (lồi mắt và viêm) ở bệnh nhân GO (Ryder et al., 2021). Tuy nhiên, liệu pháp miễn dịch đặc hiệu cho TSHR có tác dụng ức chế miễn dịch rộng có thể dẫn đến nhiễm trùng.

IGF-1R

Tương tự như vậy, việc kích hoạt phức hợp protein IGF-1R/TSHR làm tăng sự tiết IL-6 và IL-8, làm trầm trọng thêm phản ứng miễn dịch và viêm trong GO. Teprotumumab, một kháng thể đơn dòng ở người ngăn chặn IGF-1R, đại diện cho một bước đột phá đáng kể với tư cách là loại thuốc duy nhất được FDA chấp thuận để điều trị GO. Bằng cách ngăn chặn tương tác chéo IGF-1R/TSHR, teprotumumab làm giảm sự tổng hợp hyaluronate và tạo mỡ trên bề mặt của OF và đạt được hiệu quả điều trị cho GO (Smith et al., 2017; Antonelli et al., 2020; Krieger et al., 2022).

Liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu ngăn chặn globulin miễn dịch

FcRn và IgG-1

Bằng cách ngăn chặn tương tác qua trung gian FcRn-IgG, các loại thuốc như rozanolixizumab (một kháng thể đơn dòng kháng FcRn) và efgartigimod (một đoạn Fc có nguồn gốc IgG-1 được nhân hóa) hứa hẹn là những lựa chọn điều trị tiềm năng cho GO (Kiessling et al., 2017; Smith et al., 2018 ). Ức chế FcRn là một hướng đi hấp dẫn cho liệu pháp mới, trong đó sự phân hủy kháng thể được tăng tốc và giảm nồng độ TRAb gây bệnh lưu hành phù hợp với điều trị hiệu quả cho GD (Zuercher et al., 2019).

fphar 14 1217253 g001

Cơ chế bệnh sinh và chiến lược miễn dịch trị liệu của GO được tóm tắt trong Hình 1.

Y học cổ truyền Trung Quốc và các phương pháp điều trị khác

Polydatin

Polydatin (PD) là thành phần hoạt chất chính của cây Hòe giác (Polygonum cuspidatum Sie), nổi tiếng với đặc tính chống viêm và bảo vệ thần kinh. Trong bối cảnh đau thần kinh do vincristine (VIN) gây ra ở chuột cống, PD được quan sát thấy làm giảm mức độ của TP53, IL-6 và MAPK1 (Xi et al., 2022).

Các nghiên cứu sâu hơn đã sử dụng mô hình in vivo liên quan đến chuột GO do adenovirus gây ra biểu hiện tiểu đơn vị A của TSHR (Ad-TSHR289), cũng như nghiên cứu in vitro sử dụng stress oxy hóa do hydrogen peroxide (H2O2) gây ra trên OFs. Trong cả hai trường hợp, PD đều thể hiện khả năng giảm thiểu sự mở rộng của mô mỡ cơ quỹ đạo và giảm sự tích tụ các giọt lipid. Những tác động này được cho là do phản ứng với stress oxy hóa qua trung gian yếu tố liên quan đến yếu tố nhân E2 (NRF2) (Li et al., 2020c).

Diosgenin (Dio)

Diosgenin, một saponin steroid tự nhiên được tìm thấy nhiều trong các loại cây thuốc khác nhau, đáng chú ý là được sản xuất với số lượng đáng kể trong cỏ cà ri (Trigonella foenum-graecum L) (He et al., 2012). Việc sử dụng Dio trong 24 ngày đã làm giảm sự gia tăng quá mức của tế bào tuyến giáp phụ thuộc vào liều lượng và đảo ngược những thay đổi hình thái ở tuyến giáp bằng cách giảm kích thước tuyến giáp và nồng độ T4 ở chuột GD trong khi không ảnh hưởng đến nồng độ bất thường của TRAb (Cai et al., 2014).

Ngoài ra, Dio đã chứng minh tác dụng ức chế đối với sự hoạt hóa và phosphoryl hóa của các con đường tín hiệu Rap1-mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase (MEK) và PI3K-AKT và thúc đẩy quá trình apoptosis tế bào và thuyên giảm GD. Về mặt bất hoạt phosphoryl hóa trong IGF-1R, Dio đã thúc đẩy quá trình apoptosis của tế bào Nthy-ori ba trên một (tế bào tuyến giáp bình thường) trong ống nghiệm và làm giảm GD ở chuột cống (Xin et al., 2021).

Resveratrol

Resveratrol, hợp chất hoạt động có nguồn gốc từ cây hổ trượng (Reynoutria japonica Houtt), đã được chứng minh là có tác dụng có lợi. Khi kết hợp với PD, nó đã chứng minh khả năng làm giảm nồng độ của các cytokine gây viêm IL-6, IL-8 và TNF-α trong tế bào HaCat (Ravagnan et al., 2013).

Hơn nữa, điều trị bằng resveratrol đã được phát hiện là có hiệu quả trong việc giảm sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS), ức chế quá trình tạo mỡ và giảm số lượng tế bào mỡ trong GO OFs trong ống nghiệm bằng cách tăng biểu hiện của c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) và các yếu tố điều hòa phiên mã phosphor–extracellular signal-regulated kinase (ERK) (Kim et al., 2015).

Icariin

Icariin, một flavonoid được phân lập từ cây Dâm dương hoắc (Epimedium), đã chứng minh một phổ tác dụng rộng, đặc biệt là tác động của nó đối với quá trình chuyển hóa và giảm lipid, cho thấy vai trò quan trọng của nó trong việc điều hòa GO trong tế bào mỡ (Wang et al., 2020).

Điều trị bằng icariin ức chế sự biệt hóa của tế bào tiền mỡ thành tế bào mỡ trưởng thành bằng cách ức chế quá trình tự thực bào được điều hòa bởi sự ức chế hoạt hóa của con đường AMP-activated protein kinase (AMPK)/mTOR trong ống nghiệm. Ngoài ra, nó còn làm giảm sự tích tụ giọt lipid và sự mở rộng của mô mỡ cơ quỹ đạo bằng cách ức chế quá trình tự thực bào qua trung gian AMPK/mTOR trong mô hình chuột GO do TSHR gây ra (Li et al., 2017).

Celastrol

Celastrol, một hợp chất triterpenoid có nguồn gốc từ các nguồn TCM như cây Dây đau xương (Celastrus orbiculatus Thunb), đã nổi lên như một ứng cử viên đầy hứa hẹn để điều trị các rối loạn tự miễn và viêm khác nhau.

Nghiên cứu đã làm sáng tỏ tiềm năng của celastrol trong việc điều chỉnh các tình trạng này. Một nghiên cứu cho thấy celastrol làm giảm biểu hiện của IL-6, IL-8, phân tử kết dính tế bào 1 (ICAM-1) và cyclooxygenase (COX)-2, cũng như ức chế IL-1β gây ra tăng biểu hiện của IL -8, IL-6, COX-2 và ICAM-1. Ngoài ra, nồng độ PGE2 (qua trung gian COX-2) trong OFs do IL-1β gây ra cũng bị celastrol ức chế (Li et al., 2016).

Gypenosides

Gypenosides, saponin có nguồn gốc từ cây Cỏ ngọt (Gynostemma pentaphyllum), thể hiện đặc tính chống viêm đáng chú ý. Trong một nghiên cứu liên quan đến dòng tế bào thần kinh đệm C6 được kích thích bởi sự kết hợp của TNF-α và lipopolysaccharide (LPS), gypenosides đã làm suy giảm đáng kể việc sản xuất synthase oxit nitric cảm ứng (iNOS), COX-2, IL-6, IL-1β và TNF- α, nhấn mạnh tiềm năng chống viêm của chúng (Wang et al., 2017).

Phân tích con đường GO và KEGG (Bách khoa toàn thư về gen và bộ gen Kyoto) cho thấy tác dụng chữa bệnh tiềm năng của gypenosides đối với GO có thể hoạt động thông qua con đường JAK-STAT và con đường interleukin (Li et al., 2019). Ngoài ra, phân tích tin sinh học đã nêu bật mối liên quan của gypenosides với các gen đích liên quan đến xơ hóa và viêm trong GO. Điều này đã được chứng thực bằng bằng chứng thực nghiệm, chỉ ra rằng gypenosides điều hòa giảm các cytokine gây viêm (IL-8, IL-6, TNF-α và CCL2) và các chất trung gian gây xơ hóa (HAS2, COL1A2, FN1 và α-SMA) trong OFs do IL- 1β và TGF-β. Hiệu ứng này đạt được bằng cách giảm sự hoạt hóa của tín hiệu thụ thể giống Toll (TLR) 4/NF-κB và tín hiệu TGF-β1/SMAD2/SMAD4 trong GO OFs (Li et al., 2020b).

Một nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng celastrol làm giảm mức độ stress oxy hóa của OFs được tạo ra bởi quá trình tự thực bào tế bào giảm H2O2 cũng như quá trình apoptosis của OFs (Ma et al., 2022). Điều này cho thấy tác động đa dạng của gypenosides trong việc điều hòa các quá trình khác nhau liên quan đến GO.

Astragaloside IV

Điều trị bằng Astragaloside IV làm giảm đáng kể biểu hiện của cytokine gây viêm do IL-1β gây ra trong OFs in vitro cũng như viêm quỹ đạo GO giảm bớt, lắng đọng collagen, tích tụ mỡ và xâm nhập đại thực bào in vivo (Li et al., 2018).

Thành phần từ cây Hạ khô thảo (Prunella vulgaris)

Sử dụng phân tích tin sinh học, nghiên cứu đã làm sáng tỏ rằng Hạ khô thảo có tiềm năng điều trị GO. Nó được cho là thúc đẩy quá trình apoptosis, ức chế tăng sinh và giảm thiểu viêm thông qua con đường PI3K-AKT, do đó coi Hạ khô thảo như một ứng cử viên đầy hứa hẹn để giải quyết GO (Zhang et al., 2020b).

Phân tích sâu hơn cho thấy sự tương tác của các thành phần hoạt tính chính trong Hạ khô thảo — quercetin, axit ursolic và rutin — với nhiều mục tiêu liên quan đến GO. Những tương tác này nhấn mạnh vai trò quan trọng của các hợp chất này trong bối cảnh chống GO. Quercetin, một phytoestrogen flavonoid, tự hào có đặc tính chống oxy hóa và chống viêm và có liên quan đến việc giảm sự gia tăng tế bào quỹ đạo (Lisi et al., 2011; Yoon et al., 2013). Axit ursolic và rutin đã được chứng minh là thúc đẩy quá trình apoptosis và điều hòa hệ thống miễn dịch trong các mô hình tế bào và động vật (Manzoni et al., 2019; Satari et al., 2019; Zhang et al., 2020a; Lin et al., 2020 ).

Hơn nữa, nghiên cứu của chúng tôi đã chứng minh rằng polysaccharide Hạ khô thảo, một thành phần chính của Hạ khô thảo, phát huy tác dụng điều trị trên OFs từ bệnh nhân GO bằng cách ức chế sự gia tăng và thúc đẩy quá trình apoptosis của OFs (Li et al., 2020a).

Triptolide

Triptolide, một hợp chất oxit ba vòng diterpenoid được chiết xuất và tinh chế từ rễ cây L雷公藤 (Tripterygium wilfordii) đã được báo cáo là gây ra quá trình apoptosis của tế bào T, ức chế sự gia tăng tế bào T, giảm tổng hợp IL-2 và ức chế biểu hiện của NF-κB trong tế bào T (Li et al., 2002; Qiu và Kao, 2003).

Triptolide làm giảm các biểu hiện lâm sàng của nhìn đôi, lồi mắt và sưng quanh hốc mắt do tích tụ mô mỡ và thâm nhiễm tế bào viêm trong mô liên kết cơ và quỹ đạo. Biểu hiện bất thường của kháng nguyên bạch cầu ở người (HLA)-DR trong nguyên bào sợi có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của GO (Bahn, 2020).

Một thí nghiệm in vitro cho thấy triptolide ức chế hoạt hóa nguyên bào sợi sau nhãn cầu (RFs) có nguồn gốc từ bệnh nhân GO do IFN gây ra, bao gồm điều chỉnh giảm phụ thuộc vào liều lượng tỷ lệ phần trăm của các tế bào dương tính với HLA-DR, ICAM-1 và CD40 trên RFs (Yan và Wang, 2006).

Bupleurum saponins

Bupleurum saponins, thành phần hoạt động của cây 柴胡 (Bupleurum falcatum L), có tác dụng chống oxy hóa mạnh, cải thiện cường giáp và tổn thương các cơ quan liên quan do Levothyroxine (LT4) gây ra (Kim et al., 2012b; He et al., 2022). Tuy nhiên, không có bằng chứng trực tiếp nào chứng minh hiệu quả của Bupleurum saponins trong điều trị GO.

Bài thuốc Bình mộc thang (Pingmu Decoction)

Bài thuốc Bình mộc thang đã được sử dụng trong điều trị GO không hoạt động như một bài thuốc TCM trong hơn một thập kỷ, cho thấy kết quả lâm sàng khả quan. Bằng cách làm giảm khả năng sống của tế bào tiền mỡ quỹ đạo và kích hoạt quá trình apoptosis trong tế bào mỡ trưởng thành thông qua con đường tín hiệu Fas/Fas L, bài thuốc Bình mộc thang kiểm soát hiệu quả sự tích tụ lipid và giảm biểu hiện của các yếu tố điều hòa chính như PPARγ và C/EBPα.

Kết quả này ngụ ý rằng bài thuốc Bình mộc thang có thể hứa hẹn về mặt điều trị đối với GO bằng cách giảm thiểu sự tích tụ tế bào mỡ quỹ đạo (Zhang et al., 2017). Nghiên cứu bổ sung chứng minh hiệu quả của bài thuốc Bình mộc thang trong việc giảm thiểu tiến triển GO. Điều này liên quan đến việc giảm thiểu sự gia tăng tế bào tiền mỡ và tăng quá trình apoptosis của tế bào mỡ trong mô mỡ quỹ đạo có nguồn gốc từ bệnh nhân GO (Li et al., 2012).

Berberine

Berberine, một alkaloid tự nhiên có công thức hóa học C20H18NO4, có nguồn gốc từ cây Hoàng liên (Rhizoma coptidis), một loại cây thuốc truyền thống của Trung Quốc. Điều trị bằng berberine phụ thuộc vào liều lượng đã làm giảm sự tích tụ lipid nội bào bằng cách điều chỉnh giảm các dấu hiệu tạo mỡ trong GO OFs. Ngoài ra, berberine làm suy giảm biểu hiện do IL-1β gây ra của các phân tử gây viêm trong OFs từ cả bệnh nhân GO và bệnh nhân đối chứng bằng cách ngăn chặn tín hiệu NF-κB (Diao et al., 2022).

Neferine

Neferine, có nguồn gốc từ cây sen (Nelumbo nucifera) thuộc y học cổ truyền Trung Quốc, đã thu hút sự chú ý vì các ứng dụng điều trị tiềm năng của nó. Nó đã được chứng minh là gây ra quá trình tự thực bào bằng cách ức chế tín hiệu PI3K/AKT và kích hoạt tạo ra ROS (Poornima et al., 2013).

Nó có hiệu quả trong việc giảm viêm do IL-13 gây ra, sản xuất ROS, xơ hóa và biệt hóa tạo mỡ trong OFs có nguồn gốc từ bệnh nhân GO. Đáng chú ý, tác dụng chống viêm, chống oxy hóa và chống tạo lipid của Neferine đi kèm với sự điều hòa tăng của Nrf2, một yếu tố phiên mã quan trọng bảo vệ tế bào khỏi tổn thương do stress oxy hóa (Li et al., 2021).

ThuốcChiết xuất từTác dụng và cơ chế
PolydatinPolygonum cuspidatum SiebGiảm tích tụ mỡ vùng ổ mắt thông qua việc mở rộng mô mỡ nâu và giảm tích tụ lipid. Giảm stress oxy hóa qua trung gian NRF2 và điều hòa đáp ứng viêm bằng cách điều hòa giảm IL-6. (Li et al., 2020a; Xi et al., 2022)
DiosgeninTrigonella foenum-graecum LGiảm tăng sinh tế bào tuyến giáp, kích thước và mức độ T4 in GD mice.Ức chế con đường PI3K-AKT and Rap1-MEK signaling pathways và thúc đẩy quá trình apoptosis tế bào tuyến giáp. (Cai et al., 2014; Xin et al., 2021)
ResveratrolReynoutria japonica HouttGiảm tăng sinh tế bào, cytokine IL-6, IL-8, and TNF-α ở tế bào Haccat. Giảm sản xuất ROS, ức chế adipogenesis và tăng số lượng tế bào p-ERK trong ống nghiệm và nguyên bào sợi trong cơ thể bằng cách tăng biểu hiện của p-JNK (GO transcriptional regulators p-ERK. (Ravanan et al., 2013; Kim et al., 2015)
IcariinEpimediumỨc chế sự biệt hóa tiền tế bào mỡ thành tế bào mỡ trưởng thành, tích tụ lipid trong giọt lipid, và teo cơ ở chuột mô hình cường giáp tự miễn dịch (GO mouse model) bằng cách ức chế AMPK/mTOR-mediated autophagy in GO tissue expansions (Li et al., 2017; Wang et al., 2020)
CelastrolCelastrus orbiculatus ThunbGiảm IL-1β-induced expression of IL-8, IL-6, ICAM-1, and COX-2 in OFs from patients with GO (Li et al., 2016)
GypenosidesGynostemma pentaphyllumĐiều hòa giảm IL-6, IL-1β, CCL, HAS2, COL1A2, FN1, and α-SMA ở OFs induced by TNF-α and TGF-β thông qua việc làm giảm hoạt động của TLR-4/NF-κB signaling and TGF-β1/SMAD2/ SMAD4 signaling in GO OFs (Wang et al., 2017; Li et al., 2019; Li et al., 2020b; Ma et al., 2022)
Astragaloside IVAstragalus membranaceusĐiều hòa giảm cytokine trong viêm, tích tụ collagen, tích tụ mỡ và thâm nhiễm đại thực bào ở mô mỡ vùng ổ mắt của chuột GO Li (Li et al., 2018)
Ursolic acid, rutin, and Prunella vulgaris polysaccharidesPrunella vulgarisUrsolic acid và rutin thúc đẩy apoptosis và điều hòa hệ thống miễn dịch ở tế bào động vật. Prunella vulgaris polysaccharides thể hiện tác dụng điều trị trên chuột GO bằng cách ức chế tăng sinh và thúc đẩy apoptosis của tế bào OFs Li (Li et al., 2020a).
TriptolideTripterygium wilfordiiGây ra apoptosis tế bào T, ức chế tăng sinh tế bào T, ức chế tổng hợp và ức chế biệt hóa tế bào T thành Th17 cells. Giảm tỷ lệ bướu giáp lan tỏa, triệu chứng lâm sàng và kháng thể CD40 dương tính trong OFs (Li et al., 2002; HLA-DR, ICAM-1, and CD40 positive cells in RFs (Li et al., 2002; Qiu and Kao, 2003; Yan and Wang (2006)
Bupleurum saponinsBupleurum falcatum LCải thiện cường giáp và tổn thương nội tạng liên quan đến cường giáp (Kim et al., 2012b; He et al., 2022)
Pinggu DecoctionPinggu DecoctionPinggu Decoction làm giảm tích tụ lipid, tăng biểu hiện của PPARY và C/EBP α thông qua con đường truyền tín hiệu Fas/FasL (Zhang et al., 2017)
BerberineRhizoma coptidisGiảm tích lũy lipid nội bào trong GO OFs bằng cách ngăn chặn tín hiệu NF-κB (Diao et al., 2022)
NferineNelumbo nuciferaỨc chế IL-1β-induced inflammation, ROS production, fibrosis, and adipogenic differentiation in GO OFs. Tác dụng chống viêm, chống oxy hóa và chống tạo mỡ của Nferine đi kèm với việc điều hòa tăng của Nrf2 (Poornima et al., 2013; Li et al., 2021; Wang et al., 2022a)
TCM và các phương pháp điều trị khác được tóm tắt trong bảng (Bảng 1).

Phương pháp điều trị triển vọng

Disulfiram

Disulfiram, ban đầu được FDA chấp thuận là chất ức chế aldehyde dehydrogenase (ALDH) để điều trị lạm dụng rượu vào năm 1951 (Lu et al., 2021), gần đây đã được nghiên cứu về các ứng dụng điều trị tiềm năng của nó trong GO.

Nghiên cứu gần đây cho thấy disulfiram ức chế sự tích tụ lipid phụ thuộc vào liều lượng trong quá trình tạo mỡ trong OFs của GO bằng cách giảm biểu hiện của các yếu tố phiên mã tạo mỡ chính, bao gồm perilipin-1 (PLIN1), FABP4, PPARγ và c/EBPα (CEBPA). Ngoài ra, nó ức chế biểu hiện phân tử gây viêm do IL-1β gây ra và cho thấy tác dụng chống xơ hóa trong GO OFs (Wang et al., 2022a).

Hơn nữa, disulfiram ức chế co bóp, di chuyển, tăng sinh và xơ hóa phụ thuộc vào liều lượng trong nguyên bào sợi quỹ đạo quanh cơ (pOFs) được thu thập từ tám bệnh nhân GO (Wang et al., 2022b).

Hệ vi sinh vật đường ruột

Trong vài thập kỷ qua, các nghiên cứu lâm sàng và trên động vật đã tìm thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa vi khuẩn đường ruột và các bệnh tự miễn (Honda và Littman, 2016), bao gồm viêm khớp tự miễn (Wu et al., 2010), viêm loét đại tràng (Zhao et al. , 2022) và bệnh vẩy nến (Zhao et al., 2023).

Bằng cách điều hòa các tế bào miễn dịch và ảnh hưởng đến hàng rào ruột, vi khuẩn đường ruột có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của GO, một bệnh tự miễn tuyến giáp.

Nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng, so với bệnh nhân đối chứng khỏe mạnh, Prevotella và Veillonella tăng lên trong khi Lactobacillus giảm ở bệnh nhân GD. Những vi khuẩn đường ruột này cũng được phát hiện là hoạt động như vi khuẩn chỉ thị trong các bệnh tự miễn khác hoặc tham gia vào việc điều hòa bệnh tật.

Prevotella đã được báo cáo là có liên quan đến viêm khớp dạng thấp (RA), và các kháng nguyên cụ thể của Prevotella có thể định hình hoặc thúc đẩy phản ứng miễn dịch ở các khớp RA (Pianta et al., 2017; Pianta et al., 2021).

Ngoài ra, việc sử dụng gentamicin đã làm giảm sự phong phú của Prevotella và làm giảm cơ chế bệnh sinh của kiểu hình giống như bệnh vẩy nến ở chuột bị bệnh vẩy nến do K14-VEGF gây ra (Zhao et al., 2023).

Hiện tại, có rất ít nghiên cứu có hệ thống về ảnh hưởng của vi khuẩn đường ruột đối với GO. Mặc dù vậy, Prevotella copri được báo cáo là tăng lên đáng kể ở những bệnh nhân GO, trong khi sự phong phú của Parabacteroides distasonis cho thấy mối tương quan ngược chiều với TRAb, cho thấy tác dụng bảo vệ tiềm năng của P. distasonis chống lại GO (Shi et al., 2019).

Tác dụng bảo vệ của P. distasonis cũng đã được báo cáo là có liên quan đến bệnh vẩy nến và bệnh đa xơ cứng (Cekanaviciute et al., 2017; Zhao et al., 2023).

Vancomycin làm giảm đáng kể hệ vi sinh vật đường ruột cũng như giảm mức độ nghiêm trọng và tỷ lệ mắc cả GO và GD. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng triệu chứng bệnh lý quỹ đạo giảm có tương quan thuận với Akkermansia spp.

Ngoài ra, những con chuột được cấy ghép hệ vi sinh vật phân từ những bệnh nhân GO ban đầu được di truyền hệ vi sinh vật của ngư