Bệnh nhãn giáp Basedow (GO) là một bệnh tự miễn liên quan đến cường giáp, gây ra tình trạng viêm quỹ đạo mắt và cường giáp đồng thời (Bahn, 2010). Nguy cơ mắc bệnh Basedow (GD) trong đời là 0,5% ở nam giới và 3% ở nữ giới. Các nghiên cứu hình ảnh cho thấy bất thường quỹ đạo mắt tinh vi ở khoảng 70% bệnh nhân GD (Khan et al., 2021). Các đặc điểm lâm sàng của GO bao gồm sự hiện diện của kháng thể kháng tuyến giáp trong huyết thanh và nhiễm độc giáp, cũng như sự tồn tại của các tế bào lympho tự phản ứng. Các biểu hiện lâm sàng phổ biến nhất của GO bao gồm phù mí mắt trên, co kéo mí mắt, sung huyết kết mạc và mô quanh hốc mắt, và lồi mắt. Những đặc điểm đặc trưng này đóng vai trò là tiêu chí chẩn đoán để đánh giá lâm sàng GO. Hơn nữa, cần lưu ý rằng một nhóm nhỏ bệnh nhân GO, chiếm khoảng 3% –5% trường hợp, gặp phải dạng bệnh nặng hơn. Biểu hiện này được đặc trưng bởi cường độ gia tăng của các triệu chứng như đau dữ dội, viêm và các biến chứng có khả năng đe dọa thị lực như loét giác mạc hoặc bệnh thần kinh thị giác do chèn ép (Bahn, 2010). Sự hiện diện của những triệu chứng nghiêm trọng này ảnh hưởng đáng kể đến cả thể chất và tinh thần của người bệnh, nhấn mạnh nhu cầu cấp thiết về các can thiệp và phương pháp điều trị hiệu quả để giảm bớt đau đớn cho họ.
Phản ứng tự miễn liên quan đến các tế bào trình diện kháng nguyên (APC), tế bào T và tế bào B trong GO dẫn đến việc sản xuất kháng thể tự kháng thụ thể kích thích tuyến giáp (TSHR) (TRAb). Các kháng thể này xâm nhập vào tuyến giáp và liên kết với cả yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) và TSHR hiện diện trên các tế bào biểu mô tuyến giáp và nguyên bào sợi (Douglas et al., 2008; McLachlan and Rapoport, 2014). Sự liên kết này kích hoạt các tế bào biểu mô tuyến giáp và nguyên bào sợi, dẫn đến giải phóng các cytokine gây viêm, làm khuếch đại thêm phản ứng viêm (Armengol et al., 2003). Ngoài ra, các tế bào T xâm nhập được kích hoạt sẽ nhận ra các nguyên bào sợi quỹ đạo (OF) thông qua tương tác phối tử CD40. Sau đó, các tế bào T này tiết ra các cytokine và chemokine như IFN-γ, TNF-α, IL-1β (Th1) và IL-4 (Th2). Các yếu tố này góp phần vào sự biệt hóa nguyên bào sợi và sự mở rộng của mô mỡ quỹ đạo bằng cách kích thích giải phóng glycosaminoglycan, chẳng hạn như hyaluronan, từ OF. Sự tích tụ quá mức glycosaminoglycan này dẫn đến sưng mô quỹ đạo, đặc biệt là các cơ vận nhãn, một dấu hiệu điển hình của bệnh lý GO (Bahn, 2015; Smith and Hegedus, 2016).
Trong nhiều thập kỷ, corticosteroid được coi là phương pháp điều trị chính cho GO (Wiersinga, 2017). Tuy nhiên, nhu cầu lâm sàng về các chiến lược điều trị sáng tạo cho GD đã thúc đẩy sự phát triển của nhiều liệu pháp mới, bao gồm các thuốc sinh học, peptide phân tử nhỏ và thuốc điều hòa miễn dịch. Ngoài ra, ngày càng có nhiều nghiên cứu bắt đầu khám phá tiềm năng điều trị của y học cổ truyền Trung Quốc (TCM) cho GO, do đặc tính chữa bệnh độc biệt và cơ chế tác dụng liên quan của nó (He et al., 2022). Chúng tôi đã tổng hợp một cái nhìn tổng quan toàn diện về các nghiên cứu hiện tại về việc sử dụng TCM để điều trị GO, làm sáng tỏ cơ chế điều hòa của chúng. Cuối cùng, chúng tôi trình bày một quan điểm hướng tới tương lai về các khả năng điều trị GO, bao gồm các lĩnh vực như hệ vi sinh vật đường ruột.
Cơ Chế Bệnh Sinh Của GO
Các nhà nghiên cứu đã phân loại các tế bào trong mô liên kết quỹ đạo GO thành sáu loại tế bào độc lập – tế bào lympho (chủ yếu là tế bào T và B), APC, OF, tế bào nội mô, tế bào mỡ và tế bào cơ – bằng cách sử dụng phân tích giải trình tự tế bào đơn và tế bào học dòng chảy đa màu (Fang et al., 2019).
Sự phá vỡ khả năng dung nạp tự nhiên đối với TSHR dẫn đến việc APC và tế bào B nhận ra các epitope TSHR, từ đó kích hoạt các tế bào T hỗ trợ (Th) nguyên thủy. Trong quá trình trên, các loại thuốc được thiết kế để nhắm mục tiêu vào APC, chẳng hạn như tocilizumab (một tác nhân kháng IL6R tập trung vào các tế bào đuôi gai), đã được phát triển với mục đích ngăn chặn sự hoạt hóa quá mức của APC.
Sau khi được kích hoạt, các tế bào T biệt hóa thành các tập hợp con khác nhau của tế bào Th, tiết ra các cytokine và các yếu tố gây viêm khác nhau, do đó thúc đẩy quá trình mở rộng và tăng cường viêm. Các liệu pháp nhắm mục tiêu vào các cytokine và các yếu tố gây viêm này nhằm ngăn chặn tình trạng viêm tiếp tục. Ví dụ bao gồm adalimumab (nhắm mục tiêu TNF-α) và belimumab (nhắm mục tiêu BAFF). Hơn nữa, ngoài việc nhắm mục tiêu cytokine, các can thiệp bằng thuốc cũng tập trung vào tương tác tế bào – tế bào. Ví dụ, iscalimab, một kháng thể kháng CD40, cản trở sự hoạt hóa của tế bào B bởi tế bào T thông qua con đường tương tác CD154-CD40.
Cả tế bào T được hoạt hóa và cytokine đều đóng vai trò trong việc kích thích các tế bào plasma có nguồn gốc từ tế bào B tự phản ứng tạo ra kháng thể tự kháng thụ thể kích thích tuyến giáp (TRAb). Sau đó, các TRAb này kích thích các nguyên bào sợi quỹ đạo (OF), kích hoạt phản ứng miễn dịch trong quỹ đạo. Ngoài ra, OF CD34+, có nguồn gốc từ nguyên bào sợi ngoại vi, góp phần vào quá trình viêm bằng cách sản xuất chemokine và giải phóng một lượng lớn cytokine, bao gồm IL-1β và prostaglandin E2 (PGE2), làm trầm trọng thêm tình trạng viêm trong các mô quỹ đạo (Fang et al., 2021).
Chắc chắn, cơ chế bệnh sinh của GO rất phức tạp và liên quan đến mạng lưới tương tác giữa các loại tế bào khác nhau. Do đó, tác dụng của nhiều loại thuốc không giới hạn ở một loại tế bào đơn lẻ mà có tác động rộng hơn. Ví dụ, Resveratrol, một hoạt chất từ cây hổ trượng (Reynoutria japonica Houtt), đã làm giảm số lượng tế bào mỡ trong GO OFs trong ống nghiệm bằng cách tăng biểu hiện của c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) và các yếu tố điều hòa phiên mã phosphor – kinase ngoại bào được điều hòa bằng tín hiệu ( ERK) là hai con đường quan trọng trong việc điều hòa tái lập trình chuyển hóa.
Trong phần này, chúng tôi đã tóm tắt vai trò của tế bào T, tế bào B và nguyên bào sợi trong cơ chế bệnh sinh của GO. Ở phần tiếp theo, chúng tôi sẽ trình bày chi tiết cách thức hoạt động của các loại thuốc nhắm mục tiêu GO, dựa trên cơ chế liên quan đến các quá trình gây bệnh này.
Tế bào T
Một nghiên cứu ban đầu cho thấy sự xâm nhập của các tế bào CD3+ được quan sát thấy trong các mô quỹ đạo của bệnh nhân GD, cung cấp bằng chứng về việc tế bào T xâm nhập vào quỹ đạo bị viêm (Fang et al., 2021). Trong khi cả tế bào CD8+ và CD4+ đều tham gia vào quá trình xâm nhập vào mô quỹ đạo và góp phần điều hòa miễn dịch, nhưng quan điểm phổ biến cho rằng tế bào CD4+ đóng vai trò quan trọng hơn trong quá trình viêm của GO (Zhang et al., 2021). Nghiên cứu cho thấy rằng phản ứng miễn dịch typ 1 bởi Th1 có thể chiếm ưu thế trong giai đoạn hoạt động sớm của GO và phản ứng miễn dịch typ 2 bởi Th2 có thể đóng vai trò quan trọng trong GO không hoạt động muộn (Aniszewski et al., 2000).
Sự bài tiết IFN-γ bởi tế bào Th1 được phát hiện là gây ra một số tác động trong bối cảnh GO. Nó gây ra sự chuyển đổi của nguyên bào sợi sang pha G0/G1 của chu kỳ tế bào, dẫn đến thay đổi hoạt động của chúng. Ngoài ra, IFN-γ điều hòa tăng biểu hiện của CD40 trên nguyên bào sợi ở người, do đó ảnh hưởng đến tương tác miễn dịch. Hơn nữa, IFN-γ tăng cường tổng hợp hyaluronan, đặc biệt thông qua con đường tín hiệu CD40−CD40L, trong nguyên bào sợi của GO. Con đường tín hiệu này góp phần vào sự tích tụ hyaluronan, có liên quan đến sưng mô quỹ đạo. Hơn nữa, IFN-γ tăng cường tổng hợp hyaluronan do IL-1β gây ra trong OFs của GO bằng cách thúc đẩy biểu hiện của gen hyaluronan synthase-2. Quá trình này góp phần vào phản ứng viêm đặc trưng của GO (Han and Smith, 2006).
Ngoài tác dụng trực tiếp, biểu hiện của IFN-γ còn đóng một vai trò trong mạng lưới viêm do miễn dịch Th1 опосредованной trong GO. Nó làm tăng sự bài tiết chemokine CXCL9, CXCL10 và CXCL11 bởi cả GO OFs và GO OF-biệt hóa tế bào mỡ. Những chemokine này tiếp tục góp phần vào việc tuyển dụng tế bào miễn dịch và viêm trong các mô quỹ đạo (Antonelli et al., 2006).
Mặc dù IL-4 được tiết ra bởi Th2 có thể không trực tiếp điều hòa tăng biểu hiện của CD40 trong nguyên bào sợi, nhưng nó ức chế sự hoạt hóa của промотор Timp1 bởi IL-1β, làm giảm biểu hiện của TIMP-1 trong GO OF, cho thấy vai trò quan trọng của nó trong GO. IL-4 ức chế sự bài tiết PGE2 từ OFs của GO trong khi thúc đẩy tổng hợp hyaluronan do IL-1β gây ra trong nguyên bào sợi bằng cách tăng biểu hiện của gen hyaluronan synthase-2, cho thấy cơ chế hoạt động ngược lại (Han and Smith, 2005).
Nồng độ IL-17A, IL-23 và IL-6 trong huyết thanh tăng cao đã được quan sát thấy ở bệnh nhân GO, làm nổi bật tầm quan trọng của con đường Th17 và trục IL-23/IL-17 trong tiến triển của tình trạng này (Kim et al., 2012a; Fang et al., 2016). Trong GO, dòng tế bào Th17 chiếm ưu thế; trong GO từ trung bình đến nặng, tế bào Th17.1 biểu hiện độc lập thụ thể mồ côi liên quan đến thụ thể axit retinoic-γt (RORγt) và tạo ra IL-17A; và trong GO nặng, tế bào Th17.1 dương tính kép RORγt và T-bet tạo ra IFN-γ (Fang et al., 2020). Ngoài ra, một nghiên cứu gần đây đã cung cấp bằng chứng cho thấy IL-17A, chứ không phải IFN-γ, kích thích biệt hóa nguyên bào sợi cơ do TGF-β khởi xướng. Nghiên cứu này cũng cho thấy rằng cả OF CD90+ và CD90- đều góp phần vào sự biệt hóa của tế bào Th17 thông qua việc sản xuất PGE2. Điều quan trọng là tác dụng này có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng indomethacin, một loại thuốc chống viêm không steroid (Fang et al., 2017).
Tế bào B
Tế bào B trải qua quá trình biến đổi thành tế bào plasma sản xuất kháng thể, một quá trình cần có tín hiệu thứ cấp, thường được tạo ra thông qua tương tác với tế bào T. Do những tương tác này, các tế bào plasma có nguồn gốc từ tế bào B được hoạt hóa bắt đầu tiết ra TRAb chống lại TSHR. Hơn nữa, quá trình chuyển đổi lớp kháng thể tự động, bao gồm các lớp globulin miễn dịch như IgE, IgM và IgG, được tạo điều kiện thuận lợi bởi sự tiết IL-4 từ các tế bào T được hoạt hóa, chủ yếu từ các tế bào Th2 (Lehmann et al., 2008; Davies et al., 2020) .
Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng việc ngăn chặn CXCL13 hoặc CXCR5 bằng cách sử dụng kháng thể trung hòa dẫn đến giảm sự di chuyển của tế bào B trong GO. Quan sát này cho thấy rằng, ngoài chức năng tiết kháng thể, sự di chuyển của tế bào B cũng đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của GO (Wan et al., 2021).
Nguyên bào sợi
Các nguyên bào sợi có nguồn gốc từ tủy xương biệt hóa thành nguyên bào sợi CD34+, từ đó có thể biệt hóa thêm thành tế bào mỡ hoặc nguyên bào sợi cơ. Những nguyên bào sợi CD34+ này cùng tồn tại trong mô quỹ đạo cùng với nguyên bào sợi CD34− cư trú. Kích thích bằng phối tử IL-1β, IL-6, TNF-α và CD40 được tiết ra bởi tế bào T, tế bào B và nguyên bào sợi thúc đẩy sự hoạt hóa của nguyên bào sợi CD34+.
Ngoài ra, IL-17A đã được xác định là một yếu tố thúc đẩy xơ hóa do TGF-β gây ra trong OF CD90+ và cản trở quá trình tạo mỡ do 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2 gây ra trong OF CD90−. Ngoài ra, nghiên cứu nhấn mạnh rằng các tế bào Th17 góp phần vào việc tiết cytokine gây viêm trong cả OF CD90+ và CD90−, do đó chứng minh vai trò của chúng trong việc thúc đẩy viêm (Fang et al., 2017).
Điều trị hiện nay
Thuốc kháng giáp (ATD)
ATD có nguồn gốc từ thionamide được chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân cường giáp Basedow bao gồm methimazole (MMI), carbimazole (được chuyển đổi thành MMI sau khi hấp thụ) và propylthiouracil (Bartalena, 2013). ATD đã được khuyến cáo rộng rãi cho bệnh nhân trên toàn thế giới như là phương pháp điều trị được ưu tiên. Chúng hoạt động bằng cách ức chế quá trình iod hóa, một quá trình được xúc tác bởi peroxidase tuyến giáp, từ đó điều chỉnh giảm sản xuất hormone tuyến giáp. Trong số các dẫn xuất này, MMI nổi bật là một loại thuốc kháng giáp cổ điển và được sử dụng rộng rãi (Brix et al., 2020).
So với MMI, cả carbimazole và propylthiouracil đều cho thấy hiệu quả thấp hơn trong việc giảm hormone tuyến giáp. Hơn nữa, hai loại thuốc này có sẵn với số lượng ít hơn đáng kể trên toàn thế giới. Mặc dù ATD, bao gồm MMI, được coi là phương pháp điều trị tiêu chuẩn do hiệu quả cao, khả năng chấp nhận, tác dụng phụ thấp và thời gian bán hủy kéo dài, nhưng chúng cũng biểu hiện một loạt tác dụng phụ (Cooper, 2003). Tỷ lệ lui bệnh ban đầu khi điều trị bước một bằng ATD là khoảng 45,3% (351/774). Tuy nhiên, khi đợt ATD thứ hai được sử dụng cho những bệnh nhân đã từng tái phát sau đợt điều trị ban đầu, tỷ lệ lui bệnh giảm hơn nữa, đạt 29,4%. Tỷ lệ đáp ứng thấp hơn đồng nghĩa với khả năng tái phát cao hơn, từ đó làm tăng nguy cơ phát triển bướu cổ của bệnh nhân (Starling, 2019).
Glucocorticoid
Glucocorticoid đã được khẳng định là phương pháp điều trị chính để kiểm soát bệnh đang hoạt động. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng methylprednisolon có hiệu quả trong việc ngăn chặn các yếu tố gây bệnh chính bao gồm bài tiết prostaglandin, sản xuất glycoaminoglycan (GAG), hoạt động của nguyên bào sợi và biểu hiện của cytokine gây viêm trong mô quỹ đạo (Zang et al., 2011).
Mặc dù glucocorticoid đường uống (GC) đã là một lựa chọn điều trị lâu đời cho GO, nhưng nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng đường tiêm tĩnh mạch (IVGC) mang lại hiệu quả cao hơn. Đường tiêm tĩnh mạch cũng có liên quan đến ít tác dụng phụ hơn và nhẹ hơn so với đường uống. Những tác dụng phụ này bao gồm suy thượng thận thứ phát, hội chứng Cushing, huyết áp cao, tăng cân, rậm lông, đau cơ, trầm cảm và loãng xương (Macchia et al., 2001; Zang et al., 2011). Tuy nhiên, độc tính gan cấp tính gây tử vong đã được báo cáo ở bốn bệnh nhân GO được điều trị bằng IVGC, cho thấy glucocorticoid không phải là chiến lược điều trị hoàn hảo cho GO (Le Moli et al., 2007).
Liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu cytokine
BAFF
Belimumab, một kháng thể đơn dòng (mAb) kháng yếu tố hoạt hóa tế bào B (BAFF), tương tác trực tiếp với tế bào B chuyển tiếp và do đó đối kháng với hoạt tính sinh học của BAFF hòa tan (Salvi, 2014). BAFF thực sự là một thành viên của họ yếu tố hoại tử khối u, kiểm soát sự tồn tại và tăng sinh của tế bào B. Và việc ngăn chặn tương tác giữa BAFF và thụ thể của nó gián tiếp làm giảm tỷ lệ sống sót của tế bào B và giảm sản xuất TRab (Stohl et al., 2012; Campi et al., 2015).
TNF-α
Mối tương quan giữa nồng độ TNF-α trong máu tăng cao và mức độ nghiêm trọng của GO đã thúc đẩy việc khám phá các mAb nhắm mục tiêu TNF-α. Đáng chú ý, các mAb như etanercept, adalimumab và infliximab đã được nghiên cứu về tiềm năng của chúng trong việc giải quyết mối liên hệ này (Kumari và Chandra Saha, 2018). Trong số này, adalimumab đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để điều trị viêm khớp vẩy nến và bệnh viêm ruột, với những cải thiện đáng chú ý đã được quan sát thấy. Sau 12 tuần điều trị bằng adalimumab, tình trạng viêm đã giảm ở 6/10 bệnh nhân GO và tăng các dấu hiệu viêm ở 3 bệnh nhân (Ayabe et al., 2014). Những kết quả này nhấn mạnh sự cần thiết phải nghiên cứu thêm để điều tra toàn diện vai trò của các thuốc ức chế miễn dịch TNF-α trong bối cảnh GO.
Liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu thụ thể tế bào
CD20
Rituximab là liệu pháp sinh học đầu tiên được áp dụng để điều trị GO đang hoạt động (Genere and Stan, 2019). Thông qua việc liên kết đặc hiệu với CD20, một phân tử chỉ có trên tế bào B, rituximab đạt được sự suy giảm tế bào lympho B, dẫn đến giảm cytokine và giải phóng TRAb (Pavanello et al., 2017). Chất ức chế CD20 tập trung này đã được xác định trong loạt trường hợp, cho thấy tác động thuận lợi tiềm năng đối với GD và GO (El Fassi et al., 2006; Khanna et al., 2010).
CD40
Iscalimab (CFZ533), một kháng thể đơn dòng kháng CD40, nhắm mục tiêu con đường đồng kích thích CD40−CD154 đóng vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch phụ thuộc tế bào T liên quan đến tế bào B được hoạt hóa (Ristov et al., 2018). Không giống như rituximab, làm suy giảm tế bào lympho B, iscalimab không gây ra sự suy giảm của các tế bào B biểu hiện CD40 ở người. Thay vào đó, nó phá vỡ giai đoạn đầu của phản ứng kháng thể phụ thuộc tế bào T ở các loài linh trưởng không phải người và ức chế sự hình thành các trung tâm mầm bệnh.
IL-6R
IL-6, cùng với thụ thể hòa tan của nó, được biết là được hoạt hóa ở những bệnh nhân bị GO đang hoạt động. Cytokine gây viêm này, cũng được biểu hiện quá mức trong các mô quỹ đạo của bệnh nhân GO, góp phần vào quá trình viêm. Tocilizumab, một mAb nhắm mục tiêu thụ thể IL-6 (IL-6R), đã được sử dụng như một lựa chọn điều trị. Việc sử dụng nó đã cho thấy kết quả tích cực trong việc giảm bớt các triệu chứng như lồi mắt, phì đại cơ vận nhãn và phù nề ở những người bị GO (Perez-Moreiras et al., 2014; Perricone et al., 2016; Kahaly et al., 2020).
TSHR
Các chất đối kháng TSHR phân tử nhỏ được báo cáo là nhắm mục tiêu đặc hiệu vào TSHR bao gồm Antag-3, S37a, K1-70 và VA-K-14 (Neumann et al., 2010; Neumann et al., 2014). VA-K-14 và S37a đã được chứng minh là có khả năng ức chế biểu hiện tín hiệu do TSH và TRAb gây ra trong ống nghiệm (Latif et al., 2016; Marcinkowski et al., 2019). Antag-3 đã cho thấy ức chế sản xuất adenosine monophosphate vòng (cAMP) do TSH kích thích trong ống nghiệm và giảm nồng độ hormone tuyến giáp ở chuột được điều trị bằng kháng thể đơn dòng kích thích tuyến giáp M22. Bằng cách chặn TSHR, K1-70 đã làm giảm nồng độ T4 toàn phần và T4 tự do ở chuột cống, cho thấy tiềm năng của nó như một loại thuốc mới để chống lại sự kích thích TSHR bởi TRAb trong GD (Furmaniak et al., 2012). Một báo cáo trường hợp đáng khích lệ cho thấy liệu pháp đơn trị liệu bằng K1-70 đã làm giảm hoạt động của kháng thể kích thích tuyến giáp được đo trong huyết thanh cũng như cải thiện các triệu chứng (lồi mắt và viêm) ở bệnh nhân GO (Ryder et al., 2021). Tuy nhiên, liệu pháp miễn dịch đặc hiệu cho TSHR có tác dụng ức chế miễn dịch rộng có thể dẫn đến nhiễm trùng.
IGF-1R
Tương tự như vậy, việc kích hoạt phức hợp protein IGF-1R/TSHR làm tăng sự tiết IL-6 và IL-8, làm trầm trọng thêm phản ứng miễn dịch và viêm trong GO. Teprotumumab, một kháng thể đơn dòng ở người ngăn chặn IGF-1R, đại diện cho một bước đột phá đáng kể với tư cách là loại thuốc duy nhất được FDA chấp thuận để điều trị GO. Bằng cách ngăn chặn tương tác chéo IGF-1R/TSHR, teprotumumab làm giảm sự tổng hợp hyaluronate và tạo mỡ trên bề mặt của OF và đạt được hiệu quả điều trị cho GO (Smith et al., 2017; Antonelli et al., 2020; Krieger et al., 2022).
Liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu ngăn chặn globulin miễn dịch
FcRn và IgG-1
Bằng cách ngăn chặn tương tác qua trung gian FcRn-IgG, các loại thuốc như rozanolixizumab (một kháng thể đơn dòng kháng FcRn) và efgartigimod (một đoạn Fc có nguồn gốc IgG-1 được nhân hóa) hứa hẹn là những lựa chọn điều trị tiềm năng cho GO (Kiessling et al., 2017; Smith et al., 2018 ). Ức chế FcRn là một hướng đi hấp dẫn cho liệu pháp mới, trong đó sự phân hủy kháng thể được tăng tốc và giảm nồng độ TRAb gây bệnh lưu hành phù hợp với điều trị hiệu quả cho GD (Zuercher et al., 2019).
Cơ chế bệnh sinh và chiến lược miễn dịch trị liệu của GO được tóm tắt trong Hình 1.
Y học cổ truyền Trung Quốc và các phương pháp điều trị khác
Polydatin
Polydatin (PD) là thành phần hoạt chất chính của cây Hòe giác (Polygonum cuspidatum Sie), nổi tiếng với đặc tính chống viêm và bảo vệ thần kinh. Trong bối cảnh đau thần kinh do vincristine (VIN) gây ra ở chuột cống, PD được quan sát thấy làm giảm mức độ của TP53, IL-6 và MAPK1 (Xi et al., 2022).
Các nghiên cứu sâu hơn đã sử dụng mô hình in vivo liên quan đến chuột GO do adenovirus gây ra biểu hiện tiểu đơn vị A của TSHR (Ad-TSHR289), cũng như nghiên cứu in vitro sử dụng stress oxy hóa do hydrogen peroxide (H2O2) gây ra trên OFs. Trong cả hai trường hợp, PD đều thể hiện khả năng giảm thiểu sự mở rộng của mô mỡ cơ quỹ đạo và giảm sự tích tụ các giọt lipid. Những tác động này được cho là do phản ứng với stress oxy hóa qua trung gian yếu tố liên quan đến yếu tố nhân E2 (NRF2) (Li et al., 2020c).
Diosgenin (Dio)
Diosgenin, một saponin steroid tự nhiên được tìm thấy nhiều trong các loại cây thuốc khác nhau, đáng chú ý là được sản xuất với số lượng đáng kể trong cỏ cà ri (Trigonella foenum-graecum L) (He et al., 2012). Việc sử dụng Dio trong 24 ngày đã làm giảm sự gia tăng quá mức của tế bào tuyến giáp phụ thuộc vào liều lượng và đảo ngược những thay đổi hình thái ở tuyến giáp bằng cách giảm kích thước tuyến giáp và nồng độ T4 ở chuột GD trong khi không ảnh hưởng đến nồng độ bất thường của TRAb (Cai et al., 2014).
Ngoài ra, Dio đã chứng minh tác dụng ức chế đối với sự hoạt hóa và phosphoryl hóa của các con đường tín hiệu Rap1-mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase (MEK) và PI3K-AKT và thúc đẩy quá trình apoptosis tế bào và thuyên giảm GD. Về mặt bất hoạt phosphoryl hóa trong IGF-1R, Dio đã thúc đẩy quá trình apoptosis của tế bào Nthy-ori ba trên một (tế bào tuyến giáp bình thường) trong ống nghiệm và làm giảm GD ở chuột cống (Xin et al., 2021).
Resveratrol
Resveratrol, hợp chất hoạt động có nguồn gốc từ cây hổ trượng (Reynoutria japonica Houtt), đã được chứng minh là có tác dụng có lợi. Khi kết hợp với PD, nó đã chứng minh khả năng làm giảm nồng độ của các cytokine gây viêm IL-6, IL-8 và TNF-α trong tế bào HaCat (Ravagnan et al., 2013).
Hơn nữa, điều trị bằng resveratrol đã được phát hiện là có hiệu quả trong việc giảm sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS), ức chế quá trình tạo mỡ và giảm số lượng tế bào mỡ trong GO OFs trong ống nghiệm bằng cách tăng biểu hiện của c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) và các yếu tố điều hòa phiên mã phosphor–extracellular signal-regulated kinase (ERK) (Kim et al., 2015).
Icariin
Icariin, một flavonoid được phân lập từ cây Dâm dương hoắc (Epimedium), đã chứng minh một phổ tác dụng rộng, đặc biệt là tác động của nó đối với quá trình chuyển hóa và giảm lipid, cho thấy vai trò quan trọng của nó trong việc điều hòa GO trong tế bào mỡ (Wang et al., 2020).
Điều trị bằng icariin ức chế sự biệt hóa của tế bào tiền mỡ thành tế bào mỡ trưởng thành bằng cách ức chế quá trình tự thực bào được điều hòa bởi sự ức chế hoạt hóa của con đường AMP-activated protein kinase (AMPK)/mTOR trong ống nghiệm. Ngoài ra, nó còn làm giảm sự tích tụ giọt lipid và sự mở rộng của mô mỡ cơ quỹ đạo bằng cách ức chế quá trình tự thực bào qua trung gian AMPK/mTOR trong mô hình chuột GO do TSHR gây ra (Li et al., 2017).
Celastrol
Celastrol, một hợp chất triterpenoid có nguồn gốc từ các nguồn TCM như cây Dây đau xương (Celastrus orbiculatus Thunb), đã nổi lên như một ứng cử viên đầy hứa hẹn để điều trị các rối loạn tự miễn và viêm khác nhau.
Nghiên cứu đã làm sáng tỏ tiềm năng của celastrol trong việc điều chỉnh các tình trạng này. Một nghiên cứu cho thấy celastrol làm giảm biểu hiện của IL-6, IL-8, phân tử kết dính tế bào 1 (ICAM-1) và cyclooxygenase (COX)-2, cũng như ức chế IL-1β gây ra tăng biểu hiện của IL -8, IL-6, COX-2 và ICAM-1. Ngoài ra, nồng độ PGE2 (qua trung gian COX-2) trong OFs do IL-1β gây ra cũng bị celastrol ức chế (Li et al., 2016).
Gypenosides
Gypenosides, saponin có nguồn gốc từ cây Cỏ ngọt (Gynostemma pentaphyllum), thể hiện đặc tính chống viêm đáng chú ý. Trong một nghiên cứu liên quan đến dòng tế bào thần kinh đệm C6 được kích thích bởi sự kết hợp của TNF-α và lipopolysaccharide (LPS), gypenosides đã làm suy giảm đáng kể việc sản xuất synthase oxit nitric cảm ứng (iNOS), COX-2, IL-6, IL-1β và TNF- α, nhấn mạnh tiềm năng chống viêm của chúng (Wang et al., 2017).
Phân tích con đường GO và KEGG (Bách khoa toàn thư về gen và bộ gen Kyoto) cho thấy tác dụng chữa bệnh tiềm năng của gypenosides đối với GO có thể hoạt động thông qua con đường JAK-STAT và con đường interleukin (Li et al., 2019). Ngoài ra, phân tích tin sinh học đã nêu bật mối liên quan của gypenosides với các gen đích liên quan đến xơ hóa và viêm trong GO. Điều này đã được chứng thực bằng bằng chứng thực nghiệm, chỉ ra rằng gypenosides điều hòa giảm các cytokine gây viêm (IL-8, IL-6, TNF-α và CCL2) và các chất trung gian gây xơ hóa (HAS2, COL1A2, FN1 và α-SMA) trong OFs do IL- 1β và TGF-β. Hiệu ứng này đạt được bằng cách giảm sự hoạt hóa của tín hiệu thụ thể giống Toll (TLR) 4/NF-κB và tín hiệu TGF-β1/SMAD2/SMAD4 trong GO OFs (Li et al., 2020b).
Một nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng celastrol làm giảm mức độ stress oxy hóa của OFs được tạo ra bởi quá trình tự thực bào tế bào giảm H2O2 cũng như quá trình apoptosis của OFs (Ma et al., 2022). Điều này cho thấy tác động đa dạng của gypenosides trong việc điều hòa các quá trình khác nhau liên quan đến GO.
Astragaloside IV
Điều trị bằng Astragaloside IV làm giảm đáng kể biểu hiện của cytokine gây viêm do IL-1β gây ra trong OFs in vitro cũng như viêm quỹ đạo GO giảm bớt, lắng đọng collagen, tích tụ mỡ và xâm nhập đại thực bào in vivo (Li et al., 2018).
Thành phần từ cây Hạ khô thảo (Prunella vulgaris)
Sử dụng phân tích tin sinh học, nghiên cứu đã làm sáng tỏ rằng Hạ khô thảo có tiềm năng điều trị GO. Nó được cho là thúc đẩy quá trình apoptosis, ức chế tăng sinh và giảm thiểu viêm thông qua con đường PI3K-AKT, do đó coi Hạ khô thảo như một ứng cử viên đầy hứa hẹn để giải quyết GO (Zhang et al., 2020b).
Phân tích sâu hơn cho thấy sự tương tác của các thành phần hoạt tính chính trong Hạ khô thảo — quercetin, axit ursolic và rutin — với nhiều mục tiêu liên quan đến GO. Những tương tác này nhấn mạnh vai trò quan trọng của các hợp chất này trong bối cảnh chống GO. Quercetin, một phytoestrogen flavonoid, tự hào có đặc tính chống oxy hóa và chống viêm và có liên quan đến việc giảm sự gia tăng tế bào quỹ đạo (Lisi et al., 2011; Yoon et al., 2013). Axit ursolic và rutin đã được chứng minh là thúc đẩy quá trình apoptosis và điều hòa hệ thống miễn dịch trong các mô hình tế bào và động vật (Manzoni et al., 2019; Satari et al., 2019; Zhang et al., 2020a; Lin et al., 2020 ).
Hơn nữa, nghiên cứu của chúng tôi đã chứng minh rằng polysaccharide Hạ khô thảo, một thành phần chính của Hạ khô thảo, phát huy tác dụng điều trị trên OFs từ bệnh nhân GO bằng cách ức chế sự gia tăng và thúc đẩy quá trình apoptosis của OFs (Li et al., 2020a).
Triptolide
Triptolide, một hợp chất oxit ba vòng diterpenoid được chiết xuất và tinh chế từ rễ cây L雷公藤 (Tripterygium wilfordii) đã được báo cáo là gây ra quá trình apoptosis của tế bào T, ức chế sự gia tăng tế bào T, giảm tổng hợp IL-2 và ức chế biểu hiện của NF-κB trong tế bào T (Li et al., 2002; Qiu và Kao, 2003).
Triptolide làm giảm các biểu hiện lâm sàng của nhìn đôi, lồi mắt và sưng quanh hốc mắt do tích tụ mô mỡ và thâm nhiễm tế bào viêm trong mô liên kết cơ và quỹ đạo. Biểu hiện bất thường của kháng nguyên bạch cầu ở người (HLA)-DR trong nguyên bào sợi có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của GO (Bahn, 2020).
Một thí nghiệm in vitro cho thấy triptolide ức chế hoạt hóa nguyên bào sợi sau nhãn cầu (RFs) có nguồn gốc từ bệnh nhân GO do IFN gây ra, bao gồm điều chỉnh giảm phụ thuộc vào liều lượng tỷ lệ phần trăm của các tế bào dương tính với HLA-DR, ICAM-1 và CD40 trên RFs (Yan và Wang, 2006).
Bupleurum saponins
Bupleurum saponins, thành phần hoạt động của cây 柴胡 (Bupleurum falcatum L), có tác dụng chống oxy hóa mạnh, cải thiện cường giáp và tổn thương các cơ quan liên quan do Levothyroxine (LT4) gây ra (Kim et al., 2012b; He et al., 2022). Tuy nhiên, không có bằng chứng trực tiếp nào chứng minh hiệu quả của Bupleurum saponins trong điều trị GO.
Bài thuốc Bình mộc thang (Pingmu Decoction)
Bài thuốc Bình mộc thang đã được sử dụng trong điều trị GO không hoạt động như một bài thuốc TCM trong hơn một thập kỷ, cho thấy kết quả lâm sàng khả quan. Bằng cách làm giảm khả năng sống của tế bào tiền mỡ quỹ đạo và kích hoạt quá trình apoptosis trong tế bào mỡ trưởng thành thông qua con đường tín hiệu Fas/Fas L, bài thuốc Bình mộc thang kiểm soát hiệu quả sự tích tụ lipid và giảm biểu hiện của các yếu tố điều hòa chính như PPARγ và C/EBPα.
Kết quả này ngụ ý rằng bài thuốc Bình mộc thang có thể hứa hẹn về mặt điều trị đối với GO bằng cách giảm thiểu sự tích tụ tế bào mỡ quỹ đạo (Zhang et al., 2017). Nghiên cứu bổ sung chứng minh hiệu quả của bài thuốc Bình mộc thang trong việc giảm thiểu tiến triển GO. Điều này liên quan đến việc giảm thiểu sự gia tăng tế bào tiền mỡ và tăng quá trình apoptosis của tế bào mỡ trong mô mỡ quỹ đạo có nguồn gốc từ bệnh nhân GO (Li et al., 2012).
Berberine
Berberine, một alkaloid tự nhiên có công thức hóa học C20H18NO4, có nguồn gốc từ cây Hoàng liên (Rhizoma coptidis), một loại cây thuốc truyền thống của Trung Quốc. Điều trị bằng berberine phụ thuộc vào liều lượng đã làm giảm sự tích tụ lipid nội bào bằng cách điều chỉnh giảm các dấu hiệu tạo mỡ trong GO OFs. Ngoài ra, berberine làm suy giảm biểu hiện do IL-1β gây ra của các phân tử gây viêm trong OFs từ cả bệnh nhân GO và bệnh nhân đối chứng bằng cách ngăn chặn tín hiệu NF-κB (Diao et al., 2022).
Neferine
Neferine, có nguồn gốc từ cây sen (Nelumbo nucifera) thuộc y học cổ truyền Trung Quốc, đã thu hút sự chú ý vì các ứng dụng điều trị tiềm năng của nó. Nó đã được chứng minh là gây ra quá trình tự thực bào bằng cách ức chế tín hiệu PI3K/AKT và kích hoạt tạo ra ROS (Poornima et al., 2013).
Nó có hiệu quả trong việc giảm viêm do IL-13 gây ra, sản xuất ROS, xơ hóa và biệt hóa tạo mỡ trong OFs có nguồn gốc từ bệnh nhân GO. Đáng chú ý, tác dụng chống viêm, chống oxy hóa và chống tạo lipid của Neferine đi kèm với sự điều hòa tăng của Nrf2, một yếu tố phiên mã quan trọng bảo vệ tế bào khỏi tổn thương do stress oxy hóa (Li et al., 2021).
Thuốc | Chiết xuất từ | Tác dụng và cơ chế |
Polydatin | Polygonum cuspidatum Sieb | Giảm tích tụ mỡ vùng ổ mắt thông qua việc mở rộng mô mỡ nâu và giảm tích tụ lipid. Giảm stress oxy hóa qua trung gian NRF2 và điều hòa đáp ứng viêm bằng cách điều hòa giảm IL-6. (Li et al., 2020a; Xi et al., 2022) |
Diosgenin | Trigonella foenum-graecum L | Giảm tăng sinh tế bào tuyến giáp, kích thước và mức độ T4 in GD mice.Ức chế con đường PI3K-AKT and Rap1-MEK signaling pathways và thúc đẩy quá trình apoptosis tế bào tuyến giáp. (Cai et al., 2014; Xin et al., 2021) |
Resveratrol | Reynoutria japonica Houtt | Giảm tăng sinh tế bào, cytokine IL-6, IL-8, and TNF-α ở tế bào Haccat. Giảm sản xuất ROS, ức chế adipogenesis và tăng số lượng tế bào p-ERK trong ống nghiệm và nguyên bào sợi trong cơ thể bằng cách tăng biểu hiện của p-JNK (GO transcriptional regulators p-ERK. (Ravanan et al., 2013; Kim et al., 2015) |
Icariin | Epimedium | Ức chế sự biệt hóa tiền tế bào mỡ thành tế bào mỡ trưởng thành, tích tụ lipid trong giọt lipid, và teo cơ ở chuột mô hình cường giáp tự miễn dịch (GO mouse model) bằng cách ức chế AMPK/mTOR-mediated autophagy in GO tissue expansions (Li et al., 2017; Wang et al., 2020) |
Celastrol | Celastrus orbiculatus Thunb | Giảm IL-1β-induced expression of IL-8, IL-6, ICAM-1, and COX-2 in OFs from patients with GO (Li et al., 2016) |
Gypenosides | Gynostemma pentaphyllum | Điều hòa giảm IL-6, IL-1β, CCL, HAS2, COL1A2, FN1, and α-SMA ở OFs induced by TNF-α and TGF-β thông qua việc làm giảm hoạt động của TLR-4/NF-κB signaling and TGF-β1/SMAD2/ SMAD4 signaling in GO OFs (Wang et al., 2017; Li et al., 2019; Li et al., 2020b; Ma et al., 2022) |
Astragaloside IV | Astragalus membranaceus | Điều hòa giảm cytokine trong viêm, tích tụ collagen, tích tụ mỡ và thâm nhiễm đại thực bào ở mô mỡ vùng ổ mắt của chuột GO Li (Li et al., 2018) |
Ursolic acid, rutin, and Prunella vulgaris polysaccharides | Prunella vulgaris | Ursolic acid và rutin thúc đẩy apoptosis và điều hòa hệ thống miễn dịch ở tế bào động vật. Prunella vulgaris polysaccharides thể hiện tác dụng điều trị trên chuột GO bằng cách ức chế tăng sinh và thúc đẩy apoptosis của tế bào OFs Li (Li et al., 2020a). |
Triptolide | Tripterygium wilfordii | Gây ra apoptosis tế bào T, ức chế tăng sinh tế bào T, ức chế tổng hợp và ức chế biệt hóa tế bào T thành Th17 cells. Giảm tỷ lệ bướu giáp lan tỏa, triệu chứng lâm sàng và kháng thể CD40 dương tính trong OFs (Li et al., 2002; HLA-DR, ICAM-1, and CD40 positive cells in RFs (Li et al., 2002; Qiu and Kao, 2003; Yan and Wang (2006) |
Bupleurum saponins | Bupleurum falcatum L | Cải thiện cường giáp và tổn thương nội tạng liên quan đến cường giáp (Kim et al., 2012b; He et al., 2022) |
Pinggu Decoction | Pinggu Decoction | Pinggu Decoction làm giảm tích tụ lipid, tăng biểu hiện của PPARY và C/EBP α thông qua con đường truyền tín hiệu Fas/FasL (Zhang et al., 2017) |
Berberine | Rhizoma coptidis | Giảm tích lũy lipid nội bào trong GO OFs bằng cách ngăn chặn tín hiệu NF-κB (Diao et al., 2022) |
Nferine | Nelumbo nucifera | Ức chế IL-1β-induced inflammation, ROS production, fibrosis, and adipogenic differentiation in GO OFs. Tác dụng chống viêm, chống oxy hóa và chống tạo mỡ của Nferine đi kèm với việc điều hòa tăng của Nrf2 (Poornima et al., 2013; Li et al., 2021; Wang et al., 2022a) |
Phương pháp điều trị triển vọng
Disulfiram
Disulfiram, ban đầu được FDA chấp thuận là chất ức chế aldehyde dehydrogenase (ALDH) để điều trị lạm dụng rượu vào năm 1951 (Lu et al., 2021), gần đây đã được nghiên cứu về các ứng dụng điều trị tiềm năng của nó trong GO.
Nghiên cứu gần đây cho thấy disulfiram ức chế sự tích tụ lipid phụ thuộc vào liều lượng trong quá trình tạo mỡ trong OFs của GO bằng cách giảm biểu hiện của các yếu tố phiên mã tạo mỡ chính, bao gồm perilipin-1 (PLIN1), FABP4, PPARγ và c/EBPα (CEBPA). Ngoài ra, nó ức chế biểu hiện phân tử gây viêm do IL-1β gây ra và cho thấy tác dụng chống xơ hóa trong GO OFs (Wang et al., 2022a).
Hơn nữa, disulfiram ức chế co bóp, di chuyển, tăng sinh và xơ hóa phụ thuộc vào liều lượng trong nguyên bào sợi quỹ đạo quanh cơ (pOFs) được thu thập từ tám bệnh nhân GO (Wang et al., 2022b).
Hệ vi sinh vật đường ruột
Trong vài thập kỷ qua, các nghiên cứu lâm sàng và trên động vật đã tìm thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa vi khuẩn đường ruột và các bệnh tự miễn (Honda và Littman, 2016), bao gồm viêm khớp tự miễn (Wu et al., 2010), viêm loét đại tràng (Zhao et al. , 2022) và bệnh vẩy nến (Zhao et al., 2023).
Bằng cách điều hòa các tế bào miễn dịch và ảnh hưởng đến hàng rào ruột, vi khuẩn đường ruột có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của GO, một bệnh tự miễn tuyến giáp.
Nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng, so với bệnh nhân đối chứng khỏe mạnh, Prevotella và Veillonella tăng lên trong khi Lactobacillus giảm ở bệnh nhân GD. Những vi khuẩn đường ruột này cũng được phát hiện là hoạt động như vi khuẩn chỉ thị trong các bệnh tự miễn khác hoặc tham gia vào việc điều hòa bệnh tật.
Prevotella đã được báo cáo là có liên quan đến viêm khớp dạng thấp (RA), và các kháng nguyên cụ thể của Prevotella có thể định hình hoặc thúc đẩy phản ứng miễn dịch ở các khớp RA (Pianta et al., 2017; Pianta et al., 2021).
Ngoài ra, việc sử dụng gentamicin đã làm giảm sự phong phú của Prevotella và làm giảm cơ chế bệnh sinh của kiểu hình giống như bệnh vẩy nến ở chuột bị bệnh vẩy nến do K14-VEGF gây ra (Zhao et al., 2023).
Hiện tại, có rất ít nghiên cứu có hệ thống về ảnh hưởng của vi khuẩn đường ruột đối với GO. Mặc dù vậy, Prevotella copri được báo cáo là tăng lên đáng kể ở những bệnh nhân GO, trong khi sự phong phú của Parabacteroides distasonis cho thấy mối tương quan ngược chiều với TRAb, cho thấy tác dụng bảo vệ tiềm năng của P. distasonis chống lại GO (Shi et al., 2019).
Tác dụng bảo vệ của P. distasonis cũng đã được báo cáo là có liên quan đến bệnh vẩy nến và bệnh đa xơ cứng (Cekanaviciute et al., 2017; Zhao et al., 2023).
Vancomycin làm giảm đáng kể hệ vi sinh vật đường ruột cũng như giảm mức độ nghiêm trọng và tỷ lệ mắc cả GO và GD. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng triệu chứng bệnh lý quỹ đạo giảm có tương quan thuận với Akkermansia spp.
Ngoài ra, những con chuột được cấy ghép hệ vi sinh vật phân từ những bệnh nhân GO ban đầu được di truyền hệ vi sinh vật của người hiến tặng và bệnh GD do chúng gây ra trở nên trầm trọng hơn, cũng như thể tích mô mỡ nâu quỹ đạo tăng lên ở chuột TSHR (Moshkelgosha et al., 2021).
Là bộ gen thứ hai của cơ thể con người, hệ vi sinh vật đường ruột được tạo thành từ nhiều loài, có tiềm năng khai thác rất lớn (Zhu et al., 2010).
Akkermansia muciniphila làm giảm trọng lượng cơ thể và nồng độ của các dấu hiệu trong máu liên quan đến rối loạn chức năng gan ở người béo phì trong khi Lactococcus lactis được cấy ghép cho bệnh nhân để điều trị thiếu vitamin K (Depommier et al., 2019; Liu et al., 2019).
Do đó, việc sử dụng vi khuẩn đường ruột có ứng dụng lâm sàng có giá trị trong điều trị một số bệnh, bao gồm cả GO. Tóm lại, cần có thêm nhiều nghiên cứu để khám phá cơ chế điều hòa của hệ vi sinh vật đường ruột đối với GO, và để điều trị GO bằng cách nhắm mục tiêu vào hệ vi sinh vật đường ruột và bổ sung men vi sinh.
Phần kết luận
Trong những thập kỷ qua, dựa trên sự hiểu biết sâu sắc dần dần về cơ chế bệnh sinh của GO, việc điều trị GO đã dần được tăng cường và thay đổi. Glucocorticoid và thuốc kháng TSH đã đóng góp rất lớn vào việc điều trị GO trong một thời gian dài bằng cách giảm nồng độ TSH, giảm viêm quỹ đạo, giảm mở rộng tế bào mỡ quỹ đạo và làm giảm tiến triển của GO. Tỷ lệ thuyên giảm thấp khi sử dụng thuốc thứ phát và tác dụng phụ lớn của thuốc đã dần trở thành nhược điểm của phương pháp điều trị GO bằng thuốc nêu trên.
Là một bệnh tự miễn, GO được kỳ vọng sẽ được điều trị bằng cách điều hòa các tế bào miễn dịch và cytokine là mục tiêu tiềm năng của GO. Liệu pháp khối u bằng chất ức chế PD-1 gây ra tác dụng phụ tương tự như các triệu chứng của GO và PD-L1 ngoại sinh làm giảm viêm nguyên bào sợi quỹ đạo bằng cách ức chế hoạt động của tế bào T (Sagiv et al., 2019; Liu et al., 2022).
Sử dụng giải trình tự RNA đơn bào, Wang và cộng sự đã tiết lộ loại tế bào lympho T gây độc tế bào (CTL) CD4+ đặc hiệu GO mới, được đặc trưng bởi các đặc điểm gây viêm và hóa học (Wang et al., 2021).
CTL được tiết ra bởi Granzyme B và IFN-γ có thể di chuyển từ máu đến quỹ đạo và kích hoạt viêm quỹ đạo và tái tạo mô. Zhang và cộng sự đã chứng minh rằng rapamycin, một chất ức chế mTOR, đã cải thiện bệnh lý quỹ đạo và cường giáp bằng cách giảm sự tích tụ của CTL CD4+ và ngăn chặn tình trạng viêm của chúng ở chuột GO. Ngoài ra, bằng cách nhắm mục tiêu vào mTORC1 và giảm tần suất của CTL CD4+, rapamycin đã cải thiện tình trạng nhìn đôi và viêm quỹ đạo ở những bệnh nhân GO khó chữa (Zhang et al., 2023).
Những nghiên cứu này khuyến khích các nhà nghiên cứu chuyển trọng tâm từ tế bào T trợ giúp sang CTL.
Có rất nhiều tác nhân miễn dịch đã được chứng minh hoặc đang được nghiên cứu để điều trị GO, và chúng có hồ sơ an toàn sinh học thuận lợi. Tuy nhiên, các loại thuốc dựa trên kháng thể chiếm một tỷ lệ lớn trong số các tác nhân miễn dịch có xu hướng đắt tiền.
OFs từ GO đang hoạt động cho thấy sự siêu methyl hóa của các gen liên quan đến viêm và các gen bị hạ methyl hóa liên quan đến quá trình tạo mỡ và tự miễn dịch, cho thấy vai trò quan trọng của quá trình methyl hóa DNA trong tiến triển của GO (Virakul et al., 2020).
Ngoài ra, Dottore và cộng sự đã báo cáo rằng quá trình ủ với kháng thể kháng TSHR làm tăng đáng kể quá trình methyl hóa DNA toàn cầu có liên quan đến sự gia tăng tế bào nguyên bào sợi (Rotondo Dottore et al., 2023).
Mặc dù chưa có nghiên cứu cơ bản nào sâu và lâm sàng, nhưng liệu pháp gen dựa trên methyl hóa DNA vẫn có triển vọng lớn trong điều trị lâm sàng GO.
Doxycycline đường uống, một loại kháng sinh phổ rộng, dẫn đến cải thiện nhiều hơn các triệu chứng liên quan đến GO sau 12 tuần, cho thấy vi khuẩn đường ruột có liên quan chặt chẽ đến tỷ lệ mắc GO ở bệnh nhân lâm sàng (Pan et al., 2022).
Biscarini và cộng sự đã báo cáo rằng, so với nhóm chứng khỏe mạnh, Actinobacteria tăng lên đáng kể trong khi Bacteroidetes giảm đáng kể ở bệnh nhân GD/GO.
Bacteroides cho thấy mối tương quan thuận và nghịch với TSH và thyroxine tự do.
Điều quan trọng là sự hiện diện của Clostridiales có tương quan với sự tồn tại của TRAb, yếu tố dự đoán tái phát, cho thấy rằng nhắm mục tiêu vào Clostridiales có thể là một phương tiện điều trị triệt để GO tái phát (Biscarini et al., 2023).
Các nghiên cứu trên chuột cũng đã xác nhận một phần kết quả này (bao gồm tăng Bacteroides và giảm Actinobacteria) (Li et al., 2023).
Tuy nhiên, hiện tại, các nghiên cứu về GO và hệ vi sinh vật đường ruột còn tương đối nông cạn, cần phải làm rõ cơ chế điều hòa của GO từ góc độ đa omics và các nghiên cứu đơn lẻ về vi khuẩn trong tương lai.
Hơn nữa, một số loại thuốc không nhắm mục tiêu chính vào GO cũng cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn trong điều trị GO.
Hoạt động của AMPK cho thấy sự giảm sút trong mô quỹ đạo của bệnh nhân GO và điều trị bằng metformin, một chất hoạt hóa AMPK, ức chế xơ hóa và biểu hiện của các phân tử gây viêm trong OFs của GO thông qua con đường tín hiệu AMPK/mTOR (Xu et al., 2022).
Dựa trên đặc tính chống viêm tiềm năng của nó, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng dihydroartemisinin (DHA), một sesquiterpene lactone được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh sốt rét và sốt, được chiết xuất từ một loại thảo mộc truyền thống của Trung Quốc, cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.), làm giảm đáng kể các biểu hiện gây bệnh trong OFs của GO bằng cách ức chế sự gia tăng, biểu hiện gen liên quan đến xơ hóa và viêm, và viêm do TGF-β1 gây ra trong OFs thông qua việc ức chế các con đường tín hiệu ERK và STAT3 (Yang et al., 2022).
Nhìn chung, trong bài đánh giá này, chúng tôi đã giới thiệu cơ chế bệnh sinh của GO từ góc độ miễn dịch, tóm tắt các phương pháp điều trị GO hiện tại, tập trung vào việc giới thiệu liệu pháp miễn dịch và điều trị TCM của GO, đồng thời thảo luận về mối quan hệ của chúng với GO và triển vọng điều trị GO từ góc độ vi sinh vật đường ruột.
Link bài viết gốc:
Tài liệu tham khảo
Aniszewski, J. P., Valyasevi, R. W., and Bahn, R. S. (2000). Relationship between disease duration and predominant orbital T cell subset in Graves’ ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85, 776–780. doi:10.1210/jcem.85.2.6333
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Antonelli, A., Fallahi, P., Elia, G., Ragusa, F., Paparo, S. R., Ruffilli, I., et al. (2020). Graves’ disease: clinical manifestations, immune pathogenesis (cytokines and chemokines) and therapy. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 34, 101388. doi:10.1016/j.beem.2020.101388
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Antonelli, A., Rotondi, M., Ferrari, S. M., Fallahi, P., Romagnani, P., Franceschini, S. S., et al. (2006). Interferon-gamma-inducible alpha-chemokine CXCL10 involvement in Graves’ ophthalmopathy: modulation by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91, 614–620. doi:10.1210/jc.2005-1689
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Armengol, M. P., Cardoso-Schmidt, C. B., Fernandez, M., Ferrer, X., Pujol-Borrell, R., and Juan, M. (2003). Chemokines determine local lymphoneogenesis and a reduction of circulating CXCR4+ T and CCR7 B and T lymphocytes in thyroid autoimmune diseases. J. Immunol. 170, 6320–6328. doi:10.4049/jimmunol.170.12.6320
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ayabe, R., Rootman, D. B., Hwang, C. J., Ben-Artzi, A., and Goldberg, R. (2014). Adalimumab as steroid-sparing treatment of inflammatory-stage thyroid eye disease. Ophthalmic Plast. Reconstr. Surg. 30, 415–419. doi:10.1097/IOP.0000000000000211
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bahn, R. S. (2010). Graves’ ophthalmopathy. N. Engl. J. Med. 362, 726–738. doi:10.1056/NEJMra0905750
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bahn, R. S. (2015). Current insights into the pathogenesis of graves’ ophthalmopathy. Horm. Metab. Res. 47, 773–778. doi:10.1055/s-0035-1555762
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bahn, R. S. (2020). “Graves’ophthalmopathy: the role of cytokines in pathogenesis,” in Handbook of endocrinology, volume I (United States: CRC Press), 287.
CrossRef Full Text | Google Scholar
Bartalena, L. (2013). Diagnosis and management of Graves disease: a global overview. Nat. Rev. Endocrinol. 9, 724–734. doi:10.1038/nrendo.2013.193
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Biscarini, F., Masetti, G., Muller, I., Verhasselt, H. L., Covelli, D., Colucci, G., et al. (2023). Gut microbiome associated with graves disease and graves orbitopathy: the INDIGO multicenter European study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 108, 2065–2077. doi:10.1210/clinem/dgad030
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Brix, T. H., Lund, L. C., Henriksen, D. P., Folkestad, L., Bonnema, S. J., Hallas, J., et al. (2020). Methimazole and risk of acute pancreatitis. Lancet Diabetes Endocrinol. 8, 187–189. doi:10.1016/S2213-8587(20)30025-5
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cai, H., Wang, Z., Zhang, H. Q., Wang, F. R., Yu, C. X., Zhang, F. X., et al. (2014). Diosgenin relieves goiter via the inhibition of thyrocyte proliferation in a mouse model of Graves’ disease. Acta Pharmacol. Sin. 35, 65–73. doi:10.1038/aps.2013.133
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Campi, I., Tosi, D., Rossi, S., Vannucchi, G., Covelli, D., Colombo, F., et al. (2015). B cell activating factor (BAFF) and BAFF receptor expression in autoimmune and nonautoimmune thyroid diseases. Thyroid 25, 1043–1049. doi:10.1089/thy.2015.0029
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cekanaviciute, E., Yoo, B. B., Runia, T. F., Debelius, J. W., Singh, S., Nelson, C. A., et al. (2017). Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 114, 10713–10718. doi:10.1073/pnas.1711235114
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cooper, D. S. (2003). Antithyroid drugs in the management of patients with Graves’ disease: an evidence-based approach to therapeutic controversies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 3474–3481. doi:10.1210/jc.2003-030185
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Davies, T. F., Andersen, S., Latif, R., Nagayama, Y., Barbesino, G., Brito, M., et al. (2020). Graves’ disease. Nat. Rev. Dis. Prim. 6, 52. doi:10.1038/s41572-020-0184-y
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Depommier, C., Everard, A., Druart, C., Plovier, H., van Hul, M., Vieira-Silva, S., et al. (2019). Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat. Med. 25, 1096–1103. doi:10.1038/s41591-019-0495-2
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Diao, J., Chen, X., Mou, P., Ma, X., and Wei, R. (2022). Potential therapeutic activity of berberine in thyroid-associated ophthalmopathy: inhibitory effects on tissue remodeling in orbital fibroblasts. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 63, 6. doi:10.1167/iovs.63.10.6
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Douglas, R. S., Naik, V., Hwang, C. J., Afifiyan, N. F., Gianoukakis, A. G., Sand, D., et al. (2008). B cells from patients with Graves’ disease aberrantly express the IGF-1 receptor: implications for disease pathogenesis. J. Immunol. 181, 5768–5774. doi:10.4049/jimmunol.181.8.5768
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
El Fassi, D., Nielsen, C. H., Hasselbalch, H. C., and Hegedus, L. (2006). Treatment-resistant severe, active Graves’ ophthalmopathy successfully treated with B lymphocyte depletion. Thyroid 16, 709–710. doi:10.1089/thy.2006.16.709
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Fang, S., Huang, Y., Wang, N., Zhang, S., Zhong, S., Li, Y., et al. (2019). Insights into local orbital immunity: evidence for the involvement of the Th17 cell pathway in thyroid-associated ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 104, 1697–1711. doi:10.1210/jc.2018-01626
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Fang, S., Huang, Y., Wang, S., Zhang, Y., Luo, X., Liu, L., et al. (2016). IL-17A exacerbates fibrosis by promoting the proinflammatory and profibrotic function of orbital fibroblasts in TAO. J. Clin. Endocrinol. Metab. 101, 2955–2965. doi:10.1210/jc.2016-1882
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Fang, S., Huang, Y., Zhong, S., Li, Y., Zhang, Y., Li, Y., et al. (2017). Regulation of orbital fibrosis and adipogenesis by pathogenic Th17 cells in graves orbitopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 102, 4273–4283. doi:10.1210/jc.2017-01349
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Fang, S., Lu, Y., Huang, Y., Zhou, H., and Fan, X. (2021). Mechanisms that underly T cell immunity in graves’ orbitopathy. Front. Endocrinol. (Lausanne) 12, 648732. doi:10.3389/fendo.2021.648732
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Fang, S., Zhang, S., Huang, Y., Wu, Y., Lu, Y., Zhong, S., et al. (2020). Evidence for associations between Th1/Th17 “hybrid” phenotype and altered lipometabolism in very severe graves orbitopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, dgaa124. doi:10.1210/clinem/dgaa124
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Furmaniak, J., Sanders, J., Young, S., Kabelis, K., Sanders, P., Evans, M., et al. (2012). In vivo effects of a human thyroid-stimulating monoclonal autoantibody (M22) and a human thyroid-blocking autoantibody (K1-70). Auto. Immun. Highlights 3, 19–25. doi:10.1007/s13317-011-0025-9
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Genere, N., and Stan, M. N. (2019). Current and emerging treatment strategies for graves’ orbitopathy. Drugs 79, 109–124. doi:10.1007/s40265-018-1045-9
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Han, R., and Smith, T. J. (2005). Induction by IL-1 beta of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in human orbital fibroblasts: modulation of gene promoter activity by IL-4 and IFN-gamma. J. Immunol. 174, 3072–3079. doi:10.4049/jimmunol.174.5.3072
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Han, R., and Smith, T. J. (2006). T helper type 1 and type 2 cytokines exert divergent influence on the induction of prostaglandin E2 and hyaluronan synthesis by interleukin-1beta in orbital fibroblasts: implications for the pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy. Endocrinology 147, 13–19. doi:10.1210/en.2005-1018
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
He, Q., Dong, H., Gong, M., Guo, Y., Xia, Q., Gong, J., et al. (2022). New therapeutic horizon of graves’ hyperthyroidism: treatment regimens based on immunology and ingredients from traditional Chinese medicine. Front. Pharmacol. 13, 862831. doi:10.3389/fphar.2022.862831
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
He, Z., Tian, Y., Zhang, X., Bing, B., Zhang, L., Wang, H., et al. (2012). Anti-tumour and immunomodulating activities of diosgenin, a naturally occurring steroidal saponin. Nat. Prod. Res. 26, 2243–2246. doi:10.1080/14786419.2011.648192
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Honda, K., and Littman, D. R. (2016). The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease. Nature 535, 75–84. doi:10.1038/nature18848
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kahaly, G. J., Diana, T., Kanitz, M., Frommer, L., and Olivo, P. D. (2020). Prospective trial of functional thyrotropin receptor antibodies in graves disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, e1006–e1014. doi:10.1210/clinem/dgz292
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Khan, M. S., Lone, S. S., Faiz, S., Farooq, I., and Majid, S. (2021). Graves’ disease: pathophysiology, genetics and management. Graves’ Dis. 67. doi:10.5772/intechopen.98238
CrossRef Full Text | Google Scholar
Khanna, D., Chong, K. K., Afifiyan, N. F., Hwang, C. J., Lee, D. K., Garneau, H. C., et al. (2010). Rituximab treatment of patients with severe, corticosteroid-resistant thyroid-associated ophthalmopathy. Ophthalmology 117, 133–139. doi:10.1016/j.ophtha.2009.05.029
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kiessling, P., Lledo-Garcia, R., Watanabe, S., Langdon, G., Tran, D., Bari, M., et al. (2017). The FcRn inhibitor rozanolixizumab reduces human serum IgG concentration: a randomized phase 1 study. Sci. Transl. Med. 9, eaan1208. doi:10.1126/scitranslmed.aan1208
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kim, C. Y., Lee, H. J., Chae, M. K., Byun, J. W., Lee, E. J., and Yoon, J. S. (2015). Therapeutic effect of resveratrol on oxidative stress in graves’ orbitopathy orbital fibroblasts. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 56, 6352–6361. doi:10.1167/iovs.15-16870
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kim, S. E., Kim, S. C., Chung, I. K., Cheon, W. H., and Ku, S. K. (2012b). Antioxidant and protective effects of Bupleurum falcatum on the L-thyroxine-induced hyperthyroidism in rats. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2012, 578497. doi:10.1155/2012/578497
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kim, S. E., Yoon, J. S., Kim, K. H., and Lee, S. Y. (2012a). Increased serum interleukin-17 in Graves’ ophthalmopathy. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 250, 1521–1526. doi:10.1007/s00417-012-2092-7
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Krieger, C. C., Sui, X., Kahaly, G. J., Neumann, S., and Gershengorn, M. C. (2022). Inhibition of TSH/IGF-1 receptor crosstalk by teprotumumab as a treatment modality of thyroid eye disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 107, e1653–e1660. doi:10.1210/clinem/dgab824
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kumari, R., and Chandra Saha, B. (2018). Advances in the management of thyroid eye diseases: an overview. Int. Ophthalmol. 38, 2247–2255. doi:10.1007/s10792-017-0694-0
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Latif, R., Realubit, R. B., Karan, C., Mezei, M., and Davies, T. F. (2016). TSH receptor signaling abrogation by a novel small molecule. Front. Endocrinol. (Lausanne) 7, 130. doi:10.3389/fendo.2016.00130
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lehmann, G. M., Feldon, S. E., Smith, T. J., and Phipps, R. P. (2008). Immune mechanisms in thyroid eye disease. Thyroid 18, 959–965. doi:10.1089/thy.2007.0407
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Le Moli, R., Baldeschi, L., Saeed, P., Regensburg, N., Mourits, M. P., and Wiersinga, W. M. (2007). Determinants of liver damage associated with intravenous methylprednisolone pulse therapy in Graves’ ophthalmopathy. Thyroid 17, 357–362. doi:10.1089/thy.2006.0267
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Li, H., Gao, L., Min, J., Yang, Y., and Zhang, R. (2021). Neferine suppresses autophagy-induced inflammation, oxidative stress and adipocyte differentiation in Graves’ orbitopathy. J. Cell Mol. Med. 25, 1949–1957. doi:10.1111/jcmm.15931
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Li, H., Guo, J., Wang, F., Cheng, S., and Zeng, L. (2020a). Effect of Prunella vulgaris polysaccharides on cultured orbit fibroblasts in vitro from patients with thyroid-associated ophthalmopathy. Exp. Eye Res. 201, 108276. doi:10.1016/j.exer.2020.108276
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Li, H., Liu, Z. H., Dai, C. S., Liu, D., and Li, L. S. (2002). Triptolide inhibits proinflammatory factor-induced over-expression of class II MHC and B7 molecules in renal tubular epithelial cells. Acta Pharmacol. Sin. 23, 775–781.
PubMed Abstract | Google Scholar
Li, H., Ma, C., Liu, W., He, J., and Li, K. (2020b). Gypenosides protect orbital fibroblasts in graves ophthalmopathy via anti-inflammation and anti-fibrosis effects. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 61, 64. doi:10.1167/iovs.61.5.64
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Li, H., Min, J., Chen, Y., Li, H., and Zhang, Y. (2020c). Polydatin attenuates orbital oxidative stress in Graves’ orbitopathy through the NRF2 pathway. Chem. Biol. Interact. 315, 108894. doi:10.1016/j.cbi.2019.108894
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Li, H., Wang, Y., and Xu, R. (2012). Pingmu decoction enhances apoptosis of orbital adipocytes derived from patients with Graves’ ophthalmophathy. Mol. Med. Rep. 6, 1361–1366. doi:10.3892/mmr.2012.1080
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Li, H., Yuan, Y., Zhang, Y., He, Q., Xu, R., Ge, F., et al. (2016). Celastrol inhibits IL-1β-induced inflammation in orbital fibroblasts through the suppression of NF-κB activity. Mol. Med. Rep. 14, 2799–2806. doi:10.3892/mmr.2016.5570
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Li, H., Yuan, Y., Zhang, Y., Zhang, X., Gao, L., and Xu, R. (2017). Icariin inhibits AMPK-dependent autophagy and adipogenesis in adipocytes in vitro and in a model of graves’ orbitopathy in vivo. Front. Physiol. 8, 45. doi:10.3389/fphys.2017.00045
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Li, H., Zhang, Y., Min, J., Gao, L., Zhang, R., and Yang, Y. (2018). Astragaloside IV attenuates orbital inflammation in Graves’ orbitopathy through suppression of autophagy. Inflamm. Res. 67, 117–127. doi:10.1007/s00011-017-1100-0
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Li, K., Li, H., Xu, W., Liu, W., Du, Y., He, J. F., et al. (2019). Research on the potential mechanism of gypenosides on treating thyroid-associated ophthalmopathy based on network pharmacology. Med. Sci. Monit. 25, 4923–4932. doi:10.12659/MSM.917299
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lin, J. H., Chen, S. Y., Lu, C. C., Lin, J. A., and Yen, G. C. (2020). Ursolic acid promotes apoptosis, autophagy, and chemosensitivity in gemcitabine-resistant human pancreatic cancer cells. Phytother. Res. 34, 2053–2066. doi:10.1002/ptr.6669
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lisi, S., Botta, R., Lemmi, M., Sellari-Franceschini, S., Altea, M. A., Sisti, E., et al. (2011). Quercetin decreases proliferation of orbital fibroblasts and their release of hyaluronic acid. J. Endocrinol. Invest. 34, 521–527. doi:10.3275/7321
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Liu, Y., van Bennekom, E. O., Zhang, Y., Abee, T., and Smid, E. J. (2019). Long-chain vitamin K2 production in Lactococcus lactis is influenced by temperature, carbon source, aeration and mode of energy metabolism. Microb. Cell Fact. 18, 129. doi:10.1186/s12934-019-1179-9
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Liu, Z., Liu, Y., Liu, M., Gong, Q., Shi, A., Li, X., et al. (2022). PD-L1 inhibits T cell-induced cytokines and hyaluronan expression via the CD40-cd40l pathway in orbital fibroblasts from patients with thyroid associated ophthalmopathy. Front. Immunol. 13, 849480. doi:10.3389/fimmu.2022.849480
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Li, Y., Luo, B., Tong, B., Xie, Z., Cao, J., Bai, X., et al. (2023). The role and molecular mechanism of gut microbiota in Graves’ orbitopathy. J. Endocrinol. Invest. 46, 305–317. doi:10.1007/s40618-022-01902-7
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Lu, C., Li, X., Ren, Y., and Zhang, X. (2021). Disulfiram: a novel repurposed drug for cancer therapy. Cancer Chemother. Pharmacol. 87, 159–172. doi:10.1007/s00280-020-04216-8
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ma, C., Li, H., Liu, W., Lu, S., Li, X., Chen, J., et al. (2022). Therapeutic effect of gypenosides on antioxidant stress injury in orbital fibroblasts of graves’ orbitopathy. J. Immunol. Res. 2022, 4432584. doi:10.1155/2022/4432584
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Macchia, P. E., Bagattini, M., Lupoli, G., Vitale, M., Vitale, G., and Fenzi, G. (2001). High-dose intravenous corticosteroid therapy for Graves’ ophthalmopathy. J. Endocrinol. Invest. 24, 152–158. doi:10.1007/BF03343835
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Manzoni, A. G., Passos, D. F., Da Silva, J. L. G., Bernardes, V. M., Bremm, J. M., Jantsch, M. H., et al. (2019). Rutin and curcumin reduce inflammation, triglyceride levels and ADA activity in serum and immune cells in a model of hyperlipidemia. Blood Cells Mol. Dis. 76, 13–21. doi:10.1016/j.bcmd.2018.12.005
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Marcinkowski, P., Hoyer, I., Specker, E., Furkert, J., Rutz, C., Neuenschwander, M., et al. (2019). A new highly thyrotropin receptor-selective small-molecule antagonist with potential for the treatment of graves’ orbitopathy. Thyroid 29, 111–123. doi:10.1089/thy.2018.0349
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Mclachlan, S. M., and Rapoport, B. (2014). Breaking tolerance to thyroid antigens: changing concepts in thyroid autoimmunity. Endocr. Rev. 35, 59–105. doi:10.1210/er.2013-1055
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Moshkelgosha, S., Verhasselt, H. L., Masetti, G., Covelli, D., Biscarini, F., Horstmann, M., et al. (2021). Modulating gut microbiota in a mouse model of Graves’ orbitopathy and its impact on induced disease. Microbiome 9, 45. doi:10.1186/s40168-020-00952-4
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Neumann, S., Huang, W., Eliseeva, E., Titus, S., Thomas, C. J., and Gershengorn, M. C. (2010). A small molecule inverse agonist for the human thyroid-stimulating hormone receptor. Endocrinology 151, 3454–3459. doi:10.1210/en.2010-0199
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Neumann, S., Nir, E. A., Eliseeva, E., Huang, W., Marugan, J., Xiao, J., et al. (2014). A selective TSH receptor antagonist inhibits stimulation of thyroid function in female mice. Endocrinology 155, 310–314. doi:10.1210/en.2013-1835
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pan, Y., Chen, Y. X., Zhang, J., Lin, M. L., Liu, G. M., Xu, X. L., et al. (2022). Doxycycline vs placebo at 12 Weeks in patients with mild thyroid-associated ophthalmopathy: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 140, 1076–1083. doi:10.1001/jamaophthalmol.2022.3779
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pavanello, F., Zucca, E., and Ghielmini, M. (2017). Rituximab: 13 open questions after 20years of clinical use. Cancer Treat. Rev. 53, 38–46. doi:10.1016/j.ctrv.2016.11.015
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Perez-Moreiras, J. V., Alvarez-Lopez, A., and Gomez, E. C. (2014). Treatment of active corticosteroid-resistant graves’ orbitopathy. Ophthalmic Plast. Reconstr. Surg. 30, 162–167. doi:10.1097/IOP.0000000000000037
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Perricone, C., Versini, M., Ben-Ami, D., Gertel, S., Watad, A., Segel, M. J., et al. (2016). Smoke and autoimmunity: the fire behind the disease. Autoimmun. Rev. 15, 354–374. doi:10.1016/j.autrev.2016.01.001
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pianta, A., Arvikar, S., Strle, K., Drouin, E. E., Wang, Q., Costello, C. E., et al. (2017). Evidence of the immune relevance of Prevotella copri, a gut microbe, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 69, 964–975. doi:10.1002/art.40003
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Pianta, A., Chiumento, G., Ramsden, K., Wang, Q., Strle, K., Arvikar, S., et al. (2021). Identification of novel, immunogenic HLA-DR-presented Prevotella copri peptides in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 73, 2200–2205. doi:10.1002/art.41807
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Poornima, P., Weng, C. F., and Padma, V. V. (2013). Neferine from Nelumbo nucifera induces autophagy through the inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway and ROS hyper generation in A549 cells. Food Chem. 141, 3598–3605. doi:10.1016/j.foodchem.2013.05.138
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Qiu, D., and Kao, P. N. (2003). Immunosuppressive and anti-inflammatory mechanisms of triptolide, the principal active diterpenoid from the Chinese medicinal herb Tripterygium wilfordii Hook. f. Drugs R. D. 4, 1–18. doi:10.2165/00126839-200304010-00001
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ravagnan, G., de Filippis, A., Carteni, M., de Maria, S., Cozza, V., Petrazzuolo, M., et al. (2013). Polydatin, a natural precursor of resveratrol, induces beta-defensin production and reduces inflammatory response. Inflammation 36, 26–34. doi:10.1007/s10753-012-9516-8
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ristov, J., Espie, P., Ulrich, P., Sickert, D., Flandre, T., Dimitrova, M., et al. (2018). Characterization of the in vitro and in vivo properties of CFZ533, a blocking and non-depleting anti-CD40 monoclonal antibody. Am. J. Transpl. 18, 2895–2904. doi:10.1111/ajt.14872
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rotondo Dottore, G., Lanzolla, G., Comi, S., Menconi, F., Mencacci, L. C., Dallan, I., et al. (2023). Insights into the role of DNA methylation and gene expression in graves orbitopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 108, e160–e168. doi:10.1210/clinem/dgac645
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ryder, M., Wentworth, M., Algeciras-Schimnich, A., Morris, J. C., Garrity, J., Sanders, J., et al. (2021). Blocking the thyrotropin receptor with K1-70 in a patient with follicular thyroid cancer, graves’ disease, and graves’ ophthalmopathy. Thyroid 31, 1597–1602. doi:10.1089/thy.2021.0053
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sagiv, O., Kandl, T. J., Thakar, S. D., Thuro, B. A., Busaidy, N. L., Cabanillas, M., et al. (2019). Extraocular muscle enlargement and thyroid eye disease-like orbital inflammation associated with immune checkpoint inhibitor therapy in cancer patients. Ophthalmic Plast. Reconstr. Surg. 35, 50–52. doi:10.1097/IOP.0000000000001161
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Salvi, M. (2014). Immunotherapy for graves’ ophthalmopathy. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 21, 409–414. doi:10.1097/MED.0000000000000097
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Satari, A., Amini, S. A., Raeisi, E., Lemoigne, Y., and Heidarian, E. (2019). Synergetic impact of combined 5-fluorouracil and rutin on apoptosis in PC3 cancer cells through the modulation of P53 gene expression. Adv. Pharm. Bull. 9, 462–469. doi:10.15171/apb.2019.055
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Shi, T. T., Xin, Z., Hua, L., Zhao, R. X., Yang, Y. L., Wang, H., et al. (2019). Alterations in the intestinal microbiota of patients with severe and active Graves’ orbitopathy: a cross-sectional study. J. Endocrinol. Invest. 42, 967–978. doi:10.1007/s40618-019-1010-9
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Smith, T. J., and Hegedus, L. (2016). Graves’ disease. N. Engl. J. Med. 375, 1552–1565. doi:10.1056/NEJMra1510030
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Smith, T. J., Kahaly, G. J., Ezra, D. G., Fleming, J. C., Dailey, R. A., Tang, R. A., et al. (2017). Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N. Engl. J. Med. 376, 1748–1761. doi:10.1056/NEJMoa1614949
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Smith, B., Kiessling, A., Lledo-Garcia, R., Dixon, K. L., Christodoulou, L., Catley, M. C., et al. (2018). Generation and characterization of a high affinity anti-human FcRn antibody, rozanolixizumab, and the effects of different molecular formats on the reduction of plasma IgG concentration. MAbs 10, 1111–1130. doi:10.1080/19420862.2018.1505464
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Starling, S. (2019). Long-term treatment outcomes for Graves disease. Nat. Rev. Endocrinol. 15, 628. doi:10.1038/s41574-019-0268-5
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Stohl, W., Hiepe, F., Latinis, K. M., Thomas, M., Scheinberg, M. A., Clarke, A., et al. (2012). Belimumab reduces autoantibodies, normalizes low complement levels, and reduces select B cell populations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 64, 2328–2337. doi:10.1002/art.34400
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Virakul, S., Somparn, P., Pisitkun, T., van der Spek, P. J., Dalm, V., Paridaens, D., et al. (2020). Integrative analysis of proteomics and DNA methylation in orbital fibroblasts from graves’ ophthalmopathy. Front. Endocrinol. (Lausanne) 11, 619989. doi:10.3389/fendo.2020.619989
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wang, M., Gao, H., Li, W., and Wu, B. (2020). Icariin and its metabolites regulate lipid metabolism: from effects to molecular mechanisms. Biomed. Pharmacother. 131, 110675. doi:10.1016/j.biopha.2020.110675
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wang, X., Yang, L., Yang, L., Xing, F., Yang, H., Qin, L., et al. (2017). Gypenoside IX suppresses p38 MAPK/Akt/NFκB signaling pathway activation and inflammatory responses in astrocytes stimulated by proinflammatory mediators. Inflammation 40, 2137–2150. doi:10.1007/s10753-017-0654-x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wang, X., Yang, S., Ye, H., Chen, J., Shi, L., Feng, L., et al. (2022a). Disulfiram exerts antiadipogenic, anti-inflammatory, and antifibrotic therapeutic effects in an in vitro model of graves’ orbitopathy. Thyroid 32, 294–305. doi:10.1089/thy.2021.0246
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wang, X., Ye, H., Yang, S., Sha, X., Wang, X., Zhang, T., et al. (2022b). Disulfiram exerts antifibrotic and anti-inflammatory therapeutic effects on perimysial orbital fibroblasts in graves’ orbitopathy. Int. J. Mol. Sci. 23, 5261. doi:10.3390/ijms23095261
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wang, Y., Chen, Z., Wang, T., Guo, H., Liu, Y., Dang, N., et al. (2021). A novel CD4+ CTL subtype characterized by chemotaxis and inflammation is involved in the pathogenesis of Graves’ orbitopathy. Cell Mol. Immunol. 18, 735–745. doi:10.1038/s41423-020-00615-2
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wan, S., Lin, M., Mao, Y., Chen, X., and Liang, D. (2021). Altered expression of CXCL13 and its chemokine receptor CXCR5 on B lymphocytes during active graves’ orbitopathy. Curr. Eye Res. 46, 210–216. doi:10.1080/02713683.2020.1786132
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wiersinga, W. M. (2017). Advances in treatment of active, moderate-to-severe Graves’ ophthalmopathy. Lancet Diabetes Endocrinol. 5, 134–142. doi:10.1016/S2213-8587(16)30046-8
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wu, H. J., Ivanov, , Darce, J., Hattori, K., Shima, T., Umesaki, Y., et al. (2010). Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells. Immunity 32, 815–827. doi:10.1016/j.immuni.2010.06.001
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Xin, J., Cheng, W., Yu, Y., Chen, J., Zhang, X., and Shao, S. (2021). Diosgenin from Dioscorea nipponica rhizoma against graves’ disease-on network pharmacology and experimental evaluation. Front. Pharmacol. 12, 806829. doi:10.3389/fphar.2021.806829
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
XI, P., Mao, R., Wu, S., Liu, L., Cai, C., Lu, L., et al. (2022). Using network pharmacology and animal experiment to investigate the therapeutic mechanisms of polydatin against vincristine-induced neuropathic pain. Mediat. Inflamm. 2022, 6010952. doi:10.1155/2022/6010952
CrossRef Full Text | Google Scholar
Xu, Z., Ye, H., Xiao, W., Sun, A., Yang, S., Zhang, T., et al. (2022). Metformin attenuates inflammation and fibrosis in thyroid-associated ophthalmopathy. Int. J. Mol. Sci. 23, 15508. doi:10.3390/ijms232415508
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Yan, S. X., and Wang, Y. (2006). Inhibitory effects of Triptolide on interferon-gamma-induced human leucocyte antigen-DR, intercellular adhesion molecule-1, CD40 expression on retro-ocular fibroblasts derived from patients with Graves’ ophthalmopathy. Clin. Exp. Ophthalmol. 34, 265–271. doi:10.1111/j.1442-9071.2006.01190.x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Yang, S., Wang, X., Xiao, W., Xu, Z., Ye, H., Sha, X., et al. (2022). Dihydroartemisinin exerts antifibrotic and anti-inflammatory effects in graves’ ophthalmopathy by targeting orbital fibroblasts. Front. Endocrinol. (Lausanne) 13, 891922. doi:10.3389/fendo.2022.891922
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Yoon, J. S., Lee, H. J., Chae, M. K., Lee, S. Y., and Lee, E. J. (2013). Cigarette smoke extract-induced adipogenesis in Graves’ orbital fibroblasts is inhibited by quercetin via reduction in oxidative stress. J. Endocrinol. 216, 145–156. doi:10.1530/JOE-12-0257
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zang, S., Ponto, K. A., and Kahaly, G. J. (2011). Clinical review: intravenous glucocorticoids for Graves’ orbitopathy: efficacy and morbidity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 96, 320–332. doi:10.1210/jc.2010-1962
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhang, M., Chong, K. K., Chen, Z. Y., Guo, H., Liu, Y. F., Kang, Y. Y., et al. (2023). Rapamycin improves Graves’ orbitopathy by suppressing CD4+ cytotoxic T lymphocytes. JCI Insight 8, e160377. doi:10.1172/jci.insight.160377
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhang, M., Ding, X., Wu, L. P., He, M. Q., Chen, Z. Y., Shi, B. Y., et al. (2021). A promising mouse model of graves’ orbitopathy induced by adenovirus expressing thyrotropin receptor A subunit. Thyroid 31, 638–648. doi:10.1089/thy.2020.0088
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhang, N., Liu, S., Shi, S., Chen, Y., Xu, F., Wei, X., et al. (2020a). Solubilization and delivery of Ursolic-acid for modulating tumor microenvironment and regulatory T cell activities in cancer immunotherapy. J. Control Release 320, 168–178. doi:10.1016/j.jconrel.2020.01.015
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhang, N., Li, X., Guo, C., Dong, J., and Liao, L. (2020b). Mechanisms of Spica Prunellae against thyroid-associated Ophthalmopathy based on network pharmacology and molecular docking. BMC Complement. Med. Ther. 20, 229. doi:10.1186/s12906-020-03022-2
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhang, Y., Li, H., Gao, L., Zhang, X., and Xie, R. (2017). Pingmu decoction induces orbital preadipocytes apoptosis in vitro. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2017, 2109249. doi:10.1155/2017/2109249
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhao, Q., Yu, J., Hao, Y., Zhou, H., Hu, Y., Zhang, C., et al. (2022). Akkermansia muciniphila plays critical roles in host health. Crit. Rev. Microbiol. 49, 82–100. doi:10.1080/1040841x.2022.2037506
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhao, Q., Yu, J., Zhou, H., Wang, X., Zhang, C., Hu, J., et al. (2023). Intestinal dysbiosis exacerbates the pathogenesis of psoriasis-like phenotype through changes in fatty acid metabolism. Signal Transduct. Target Ther. 8, 40. doi:10.1038/s41392-022-01219-0
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zhu, B., Wang, X., and Li, L. (2010). Human gut microbiome: the second genome of human body. Protein Cell 1, 718–725. doi:10.1007/s13238-010-0093-z
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zuercher, A. W., Spirig, R., Baz Morelli, A., Rowe, T., and Kasermann, F. (2019). Next-generation Fc receptor-targeting biologics for autoimmune diseases. Autoimmun. Rev. 18, 102366. doi:10.1016/j.autrev.2019.102366PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar