11 Vị Thuốc Đông Y Điều Trị Bệnh Lý Hốc Mắt Tuyến Giáp Hiệu Quả Đã Được Nghiên Cứu

Trong hành trình tìm kiếm giải pháp cho các bệnh lý hốc mắt liên quan đến tuyến giáp, Y học cổ truyền (YHCT) với kho tàng bài thuốc quý và phương pháp điều trị độc đáo đã trở thành điểm sáng thu hút sự quan tâm của cả người bệnh lẫn giới chuyên môn. Không chỉ dừng lại ở kinh nghiệm dân gian, hiệu quả của YHCT ngày càng được khẳng định bởi các nghiên cứu khoa học bài bản, minh chứng rõ nét nhất là bài viết đăng trên tạp chí uy tín Pubmed về tác dụng của 11 vị thuốc Đông y trong điều trị bệnh lý hốc mắt tuyến giáp. Bài viết này như một cánh cửa mở ra tiềm năng to lớn của YHCT, giúp bạn đọc tiếp cận thông tin khoa học và hiểu rõ hơn về khả năng ứng dụng của YHCT trong điều trị bệnh lý nói chung và bệnh lý hốc mắt tuyến giáp nói riêng.

Giới thiệu

Bệnh lý hốc mắt liên quan đến tuyến giáp (TAO), còn được gọi là bệnh lý hốc mắt do Graves, là một rối loạn viêm hốc mắt liên quan đến bệnh tự miễn tuyến giáp và là biểu hiện ngoài tuyến giáp phổ biến nhất của bệnh Graves (GD) [1, 2, 3, 4, 5]. Các đặc điểm kinh điển của TAO bao gồm viêm mô mềm, co rút mí mắt trên, nhìn đôi, lồi mắt, cũng như các biến chứng hiếm gặp nhưng đe dọa thị lực do bệnh lý thần kinh thị giác do rối loạn tuyến giáp hoặc vỡ giác mạc [6, 7]. Do sự biến dạng và khuyết tật đáng kể, TAO làm tổn hại đến sức khỏe tâm lý của bệnh nhân và gây ra gánh nặng kinh tế xã hội rất lớn [8, 9, 10, 11, 12]. Trong hai thập kỷ qua, những tiến bộ dược lý quan trọng trong việc quản lý TAO đã cải thiện đáng kể kết quả và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Tuy nhiên, các lựa chọn điều trị hiện tại có những hạn chế về tỷ lệ đáp ứng, độc tính tiềm ẩn, khả năng tiếp cận địa lý và khả năng chi trả, do đó, việc tìm kiếm các chiến lược điều trị mới là cần thiết và đang được tiến hành [5, 13, 14, 15, 16, 17]. Điều quan trọng, các thành phần hoạt tính khác nhau của y học cổ truyền Trung Quốc (YHCT) đã chứng minh lợi ích điều trị tiềm năng trong các nghiên cứu in-vitro và trên động vật về TAO. Trong bài đánh giá này, chúng tôi cung cấp một cái nhìn tổng quan ngắn gọn về cơ chế bệnh sinh của TAO và tóm tắt cách các hợp chất YHCT này có thể cung cấp những hiểu biết điều trị mới trong TAO.

Sinh lý bệnh của TAO

Cơ chế bệnh sinh chính xác của TAO vẫn chưa rõ ràng, mặc dù hầu hết các nhà nghiên cứu đều coi TAO là một rối loạn viêm hốc mắt liên quan đến bệnh tự miễn tuyến giáp [15, 18, 19, 20]. Các dấu hiệu bệnh lý của TAO bao gồm thâm nhiễm viêm hốc mắt, sản xuất quá mức glycosaminoglycans ưa nước, sinh mỡ de novo và xơ hóa mô. Khi có các yếu tố di truyền, tự miễn và môi trường, tế bào T tự miễn, tế bào B và OF bị kích hoạt bởi dung nạp miễn dịch mất cân bằng, dẫn đến một loạt các phản ứng viêm, bao gồm miễn dịch tế bào và dịch thể [21, 22]. Việc sản xuất quá mức glycosaminoglycans ưa nước, đặc biệt là hyaluronan (HA), dẫn đến phù nề mô hốc mắt, cùng với sinh mỡ de novo, gây ra sự mở rộng mô hốc mắt [6, 18, 23, 24]. Những quá trình bệnh lý này giải thích hầu hết các biểu hiện lâm sàng của TAO.

Nguyên bào sợi hốc mắt (OF) được coi là tế bào trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của TAO [6, 15, 18, 19, 23, 24]. Tương tác qua trung gian OF với các tế bào miễn dịch thông qua việc sản xuất các cytokine và chemokine khác nhau là cơ chế chính để duy trì viêm hốc mắt trong TAO [24, 25], và hầu hết các quá trình bệnh lý và đặc điểm lâm sàng của TAO đều liên quan đến OF. Thụ thể hormone kích thích tuyến giáp (TSH-R) đóng vai trò là tự kháng nguyên chính trong GD và TAO. Kháng thể tự kháng TSH-R (TSH-R-Ab) là dấu ấn sinh học đặc hiệu và là tự kháng thể gây bệnh chính trong những rối loạn này, và hiệu giá của nó tương quan thuận với hoạt động và mức độ nghiêm trọng của TAO [26, 27, 28, 29, 30, 31, 32]. Khi bị kích thích bởi TSH-R-Ab, con đường tín hiệu xuyên âm TSH-R/thụ thể yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1R) đại diện cho cơ chế quan trọng nhất của hoạt hóa OF, bao gồm sản xuất quá mức HA [18, 19], biệt hóa thành tế bào mỡ [23, 24], và biệt hóa thành nguyên bào sợi cơ do yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF)-β, interleukin (IL)-17A và IL-23A gây ra, dẫn đến tái cấu trúc mô và xơ hóa [18, 19]. Ngoài ra, hoạt hóa của OF cũng tạo ra các cytokine và chemokine (ví dụ: IL-6, IL-8, IL-16 và protein hóa hướng động bạch cầu đơn nhân 1 [MCP-1]) và duy trì viêm hốc mắt [33].

Stress oxy hóa, được định nghĩa là sự mất cân bằng giữa việc sản xuất và loại bỏ các loại oxy phản ứng (ROS), đóng một vai trò chính trong TAO [18, 34, 35, 36]. Các gốc oxy gây ra sự tăng sinh của OF và biểu hiện của protein sốc nhiệt 72-kDa, dẫn đến sản xuất ROS và stress oxy hóa [18, 34, 35]. Trái ngược với nhóm chứng khỏe mạnh, các chất khác nhau liên quan đến stress oxy hóa, bao gồm superoxide dismutase, anion superoxide, malondialdehyde, hydrogen peroxide và glutathione reductase, tăng đáng kể trong OF của bệnh nhân TAO (TAO-OF) [34]. Hút thuốc lá, là yếu tố nguy cơ môi trường quan trọng nhất của TAO, làm tăng tổng hợp ROS trong ống nghiệm và ức chế bộ máy chống oxy hóa [7, 18]. Selen, một chất chống oxy hóa, làm giảm sự tăng sinh của OF và sản xuất glycosaminoglycans và hyaluronan, và có lợi cho bệnh nhân TAO nhẹ [37, 38]. Ngoài ra, một số chất chống oxy hóa khác, bao gồm beta-carotene, N-acetyl cysteine, vitamin C và melatonin, đã chứng minh hiệu quả điều trị trong các nghiên cứu in-vitro về TAO-OF [37, 39].

Tự thực, một cơ chế tự nhiên và phá hủy cho phép phân hủy và tái chế một cách có trật tự các thành phần tế bào không cần thiết, gần đây cũng được xác định là có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của TAO [40]. Tự thực đóng một vai trò thích nghi trong sự sống còn, phát triển, biệt hóa và cân bằng nội bào của tế bào [41]. Tự thực được công nhận là một quá trình ‘tự ăn thịt’ hoạt động trong thời gian căng thẳng (ví dụ: đói, hóa trị, nhiễm trùng, lão hóa và thiếu oxy) để bảo vệ sinh vật khỏi các chất kích thích khác nhau và tái tạo vật chất và năng lượng. Tuy nhiên, tự thực cũng có thể dẫn đến một dạng chết tế bào theo chương trình khác biệt với apoptosis [41]. Trong hệ thống miễn dịch, tự thực điều chỉnh sự hấp thu và trình diện kháng nguyên, loại bỏ mầm bệnh, sự sống sót của tế bào miễn dịch và viêm phụ thuộc cytokine [42]. Hoạt động tự thực không đủ và quá mức đã được xác định là có liên quan đến một số bệnh tự miễn, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống (SLE), bệnh Crohn và bệnh đa xơ cứng [43]. Một nghiên cứu cho thấy tự thực, được gây ra bởi cytokine gây viêm IL-1β, được điều hòa tăng cường trong các mô hốc mắt TAO và việc chặn tự thực ức chế biệt hóa sinh mỡ [40]. Do đó, ức chế tự thực có thể trở thành mục tiêu điều trị trong TAO.

Tóm lại, OF chủ yếu tham gia vào viêm hốc mắt, mở rộng mô hốc mắt, sinh mỡ, xơ hóa, stress oxy hóa và tự thực trong TAO. Ức chế TAO-OF bằng cách gián đoạn một hoặc nhiều quá trình bệnh lý trên đại diện cho một hướng chính trong việc phát triển các chiến lược điều trị mới.

Tác dụng điều trị tiềm năng của các thành phần hoạt tính YHCT trong TAO

Mười một thành phần hoạt tính của YHCT đã chứng minh lợi ích điều trị tiềm năng trong các thí nghiệm in-vitro sử dụng OF, và ba trong số đó (polydatin, curcumin và gypenosides) cho thấy tác dụng thuận lợi trong các mô hình chuột TAO. Chúng được xem xét trong phiên này và cơ chế tác dụng của các hợp chất này liên quan đến sinh lý bệnh của TAO được tóm tắt trong Hình 1.

Đan Sâm

Tanshinone IIA (chiết xuất từ Đan Sâm)

Tanshinone IIA, một diterpene ưa mỡ, là thành phần hoạt tính phong phú nhất được chiết xuất từ ​​thảo dược YHCT Đan sâm (Salvia miltiorrhiza) và nó đã được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh tim thiếu máu cục bộ và bệnh mạch máu não trong cộng đồng người Hoa trong nhiều thế kỷ, do các đặc tính chống viêm và chống oxy hóa được đề xuất của nó [44].

Tanshinone IIA đã chứng minh tác dụng chống viêm, chống oxy hóa và chống sinh mỡ trên TAO-OF trong một nghiên cứu in-vitro [45]. Tanshinone IIA ức chế biểu hiện cytokine gây viêm (IL-6, IL-8 và MCP-1) do IL-1β gây ra, giảm sản xuất ROS do chiết xuất khói thuốc lá hoặc H2O2 gây ra và điều hòa tăng cường biểu hiện của enzym chống oxy hóa heme oxygenase-1 (HO-1) thông qua việc kích hoạt con đường tín hiệu kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK). Biểu hiện của các yếu tố liên quan đến sinh mỡ (thụ thể gamma kích hoạt tăng sinh peroxisome, PPARγ; protein liên kết tăng cường CCAAT alpha, C/EBPα) bị điều hòa giảm. Những kết quả này phù hợp với những phát hiện từ các nghiên cứu in-vitro không phải OF gần đây, đã xác nhận các đặc tính chống viêm, chống oxy hóa, cũng như chống xơ hóa của tanshinone IIA [44, 46, 47].

Hổ Trượng

Resveratrol (chiết xuất từ Hổ Trượng )

Resveratrol, một phytoalexin polyphenol nổi tiếng, được chiết xuất từ ​​rễ của thảo dược YHCT Hổ trượng (Polygonum cuspidatum) và vô số loại trái cây (ví dụ: nho và quả mọng). Nó đã được sử dụng rộng rãi và được kê đơn trong thực hành YHCT [48, 49]. Resveratrol đã chứng minh tác dụng điều hòa miễn dịch trong ống nghiệm thông qua các con đường tín hiệu khác nhau (ví dụ: axit arachidonic, yếu tố hạt nhân kappa B [NF-κb], con đường protein kinase hoạt hóa bởi mitogen (MAPK) và con đường bảo vệ chống oxy hóa [50]). Nhiều nghiên cứu sử dụng mô hình động vật mắc bệnh viêm ruột cho thấy resveratrol có tác dụng chống viêm thông qua nhắm mục tiêu vào nhiều mục tiêu phân tử và con đường tín hiệu khác nhau (ví dụ: NF-κb, Sirtuin-1 [SIRT1], mục tiêu của rapamycin ở động vật có vú [mTOR], yếu tố gây thiếu oxy-1α [HIF-1α], microRNA [miRNA], yếu tố 2 liên quan đến erythroid nhân [NRF2], yếu tố hoại tử khối u alpha [TNFα] và tự thực) [51]. Trong hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, việc bổ sung resveratrol đã cải thiện hoạt động của bệnh lâm sàng và chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân viêm loét đại tràng, thông qua việc giảm viêm và stress oxy hóa [52, 53].

Điều trị bằng resveratrol làm giảm stress oxy hóa và ức chế sinh mỡ trong TAO-OF [54]. Resveratrol ức chế sản xuất ROS do chiết xuất khói thuốc lá và H2O2 kích thích. Nó làm giảm nồng độ HO-1, đồng/kẽm-superoxide dismutase [SOD], catalase và thioredoxin, nhưng làm tăng nồng độ mangan-SOD, phản ánh sự điều hòa trong biểu hiện của các cơ chế phòng vệ chống oxy hóa. Resveratrol chống lại sinh mỡ do rosiglitazone (chất chủ vận PPARγ) gây ra, bằng chứng là giảm số lượng tế bào mỡ và tích tụ các giọt lipid nội bào. Hơn nữa, những thay đổi về mức độ của các chất điều hòa phiên mã cho thấy resveratrol đã điều chỉnh các con đường tín hiệu ERK, JNK và NF-κB.

Polydatin

Polydatin – là một hoạt chất được chiết xuất từ cây Polygonum cuspidatum (Hổ trượng), một glycoside và là tiền chất tự nhiên của resveratrol, tương tự thể hiện đặc tính chống oxy hóa và chống sinh mỡ trong cả mô hình in-vitro và in-vivo [55]. Nó ức chế sản xuất ROS do H2O2 gây ra bởi các tế bào OF không phải TAO được nuôi cấy theo cách phụ thuộc vào liều lượng, trong khi làm im lặng NRF2 làm giảm tác dụng chống oxy hóa của polydatin. Trong mô hình chuột TAO, điều trị bằng polydatin làm giảm sản xuất ROS. Sự suy giảm stress oxy hóa hốc mắt có liên quan đến mức Keap1 thấp hơn, cũng như mức NRF2 nằm trong nhân và các gen chống oxy hóa (ví dụ: NAD(P)H dehydrogenase, quinone 1 [NQO1]) cao hơn, cho thấy polydatin qua trung gian tác dụng chống oxy hóa thông qua kích thích con đường Keap1/NRF2/ARE. Polydatin cũng ức chế sự mở rộng mô mỡ và tích tụ giọt lipid trong mỡ sau nhãn cầu của chuột TAO, phản ánh sự ức chế sinh mỡ.

Lôi Công Đằng

Celastrol (chiết xuất từ Lôi công đằng)

Celastrol, một triterpen tự nhiên, được phân lập từ dịch chiết rễ của Lôi công đằng (Tripterygium wilfordii) và Tripterygium regelii, cả hai đều thuộc họ Celastraceae. Nó ức chế các phản ứng viêm trong các mô hình thử nghiệm của các bệnh tự miễn khác nhau, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp, đa xơ cứng, bệnh viêm ruột, SLE, bệnh vẩy nến và bệnh tiểu đường type 1 [56]. Các cơ chế tiềm năng của tác dụng chống viêm và chống oxy hóa qua trung gian celastrol bao gồm ngăn chặn sản xuất và biểu hiện cytokine gây viêm, thúc đẩy phản ứng sốc nhiệt, ức chế tạo ra synthase oxit nitric cảm ứng và peroxy hóa lipid, cũng như phục hồi mức độ tự thực [57].

Trong một nghiên cứu in-vitro [58], celastrol làm giảm đáng kể biểu hiện của các phân tử gây viêm (IL-6, IL-8, prostaglandin E2, cyclooxygenase-2 [COX-2], phân tử kết dính gian bào 1 [ICAM-1]) do IL-1β gây ra trong TAO-OF. Tác dụng chống viêm của celastrol được опосредовано thông qua ức chế con đường tín hiệu NF-κB, bằng chứng là ức chế phosphoryl hóa IκBα (một chất ức chế NF-κB) do IL-1β gây ra. Điều này phù hợp với quan sát rằng celastrol làm giảm viêm trong các mô hình thử nghiệm viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp bằng cách ức chế con đường tín hiệu NF-κB [57, 59].

Triptolide

Triptolide, một diterpene triepoxide, là một thành phần có hoạt tính dược lý khác của Tripterygium wilfordii Hook F thuộc họ Celastraceae. Nó đã được sử dụng như một phương thuốc cho các rối loạn viêm và tự miễn khác nhau, bao gồm viêm thận lupus, viêm khớp dạng thấp, bệnh viêm ruột và hen suyễn [60]. Trong một nghiên cứu in-vitro, triptolide ức chế hiệu quả hoạt hóa TAO-OF do interferon-γ gây ra, bằng chứng là giảm biểu hiện kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-DR, ICAM-1 và CD40, cũng như ức chế tăng sinh tế bào và tổng hợp HA [61].

Dâm Dương Hoắc

Icariin (chiết xuất từ Dâm dương hoắc)

Icariin, một flavonoid được phân lập từ một số loài thực vật thuộc chi Epimedium, có một số đặc tính dược lý, chẳng hạn như tác dụng điều hòa miễn dịch, chống viêm, chống oxy hóa và giảm lipid [62, 63]. Sinh mỡ và tự thực được coi là hai cơ chế quan trọng trong TAO [18, 24, 40]. Sinh mỡ liên quan đến quá trình tự thực, được điều chỉnh bởi hai yếu tố, mTOR và protein kinase hoạt hóa bởi adenosine monophosphate 5′ (AMPK, một kinase serine-threonine hoạt động như một cảm biến chuyển hóa và kích hoạt tự thực để đáp ứng với mức năng lượng thấp) [64]. Icariin làm giảm phì đại cơ tim do isoproterenol gây ra ở chuột, bằng cách ức chế apoptosis và thúc đẩy dòng chảy tự thực. Isoproterenol thúc đẩy phosphoryl hóa AMPK (p-AMPK) và ức chế phosphoryl hóa mTOR (p-mTOR), trong khi icariin đảo ngược những tác dụng này, cho thấy tác dụng bảo vệ tim được опосредовано thông qua con đường tín hiệu AMPK/mTOR [62].

Tác dụng của Icariin đã được đánh giá trong cả nghiên cứu in-vitro và mô hình chuột TAO in-vivo [64]. Icariin ức chế sự biệt hóa của tế bào mỡ tiền thân thành tế bào mỡ thông qua ức chế tự thực, đây là một quá trình quan trọng cần thiết cho sinh mỡ. Tương tự, nó ức chế sinh mỡ trong các mô hốc mắt về biểu hiện PPARγ và tích tụ giọt lipid, trong khi nó đảo ngược một phần sự tự thực tăng cường được quan sát thấy ở chuột TAO. Sự ức chế sinh mỡ của icariin, làm giảm nồng độ p-AMPK và tăng nồng độ p-mTOR trong cả nghiên cứu in-vitro và in-vivo, có lẽ được опосредовано bởi sự ức chế tự thực thông qua con đường tín hiệu AMPK/mTOR. Hơn nữa, Bình mục thang (bao gồm hỗn hợp các loại thảo mộc bao gồm Epimedium Brevicornu) làm giảm khả năng sống/tăng sinh của tế bào mỡ tiền thân TAO và gây ra apoptosis của tế bào mỡ TAO, bằng cách kích hoạt chết tế bào theo chương trình thông qua con đường tín hiệu Fas/phối tử Fas [65, 66].

Hoàng Kỳ

Astragaloside IV (chiết xuất từ Hoàng Kỳ)

Thảo dược YHCT Hoàng kỳ (Radix Astragali Mongolici), rễ khô của cây họ đậu Mông Cổ, được kê đơn rộng rãi để điều trị các rối loạn tim mạch, viêm gan, bệnh thận và bệnh ngoài da ở Trung Quốc [67, 68]. Astragaloside IV, một saponin triterpenoid tetracyclic, đã được xác định là một trong những thành phần hoạt tính sinh học trong Hoàng kỳ [67]. Nó đã được báo cáo là sở hữu các đặc tính chống oxy hóa, bảo vệ tim, chống viêm, kháng khuẩn, chống xơ hóa, chống tiểu đường và điều hòa miễn dịch [69]. Astragaloside IV có hiệu quả trong việc ức chế đại thực bào gây viêm và thúc đẩy đại thực bào tiền phân giải để cải thiện bệnh viêm ruột thực nghiệm thông qua việc điều hòa con đường tín hiệu STAT [69]. Astragaloside IV cải thiện rối loạn chức năng nội mô qua trung gian stress oxy hóa liên quan đến các bệnh tim mạch thông qua một số cơ chế: ngăn chặn sự tách rời của synthase oxit nitric nội mô (eNOS), tăng eNOS và oxit nitric (NO) và tăng cường một số enzym hoạt hóa để kích hoạt hệ thống chống oxy hóa [70].

Astragaloside IV đã chứng minh tác dụng chống viêm, được опосредовано bởi sự ức chế tự thực, trong cả mô hình in-vitro và in-vivo của TAO [71]. Nó ức chế biểu hiện cytokine gây viêm (IL-6, IL-8, TNF-α và MCP-1) do IL-1β gây ra trong tế bào OF không phải TAO. Rapamycin (một chất hoạt hóa tự thực) tăng cường đáng kể, nhưng các chất ức chế tự thực hoặc làm im lặng các protein liên quan đến tự thực làm giảm viêm của tế bào OF không phải TAO, cho thấy tự thực có liên quan đến phản ứng viêm qua trung gian IL-1β. Tiền xử lý bằng astragaloside IV ức chế mạnh tự thực do IL-1β gây ra và ngăn chặn rapamycin tăng cường viêm qua trung gian IL-1β. Trong mô hình chuột TAO, việc sử dụng astragaloside IV dẫn đến giảm nồng độ hormone tuyến giáp, TSH-R-Ab và cytokine gây viêm trong huyết thanh. Các mô hốc mắt của chuột TAO được điều trị bằng astragaloside IV cũng cho thấy sự cải thiện đáng kể, bằng chứng là giảm tích tụ mỡ, lắng đọng collagen, thâm nhiễm đại thực bào, cũng như hoạt động tự thực.

Hoàng kỳ
Dược liệu Hoàng kỳ

Khương Hoàng

Curcumin

Curcumin là một thành phần hoạt tính được chiết xuất từ ​​Nghệ (Curcuma longa), một loại thảo dược YHCT truyền thống có lịch sử sử dụng lâu đời như một phương pháp điều trị các tình trạng viêm ở Trung Quốc và Đông Nam Á [72]. Curcumin có hoạt tính chống oxy hóa và chống viêm mạnh và đã được thử nghiệm trong hơn 100 thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh mãn tính khác nhau, bao gồm bệnh viêm ruột, viêm khớp dạng thấp và bệnh vẩy nến [72].

Tác dụng của curcumin đối với TAO-OF đã được đánh giá trong hai nghiên cứu in-vitro riêng biệt. Curcumin ức chế sản xuất cytokine gây viêm do IL-1β gây ra (IL-6, IL-8, MCP-1, ICAM-1). Khi biệt hóa sinh mỡ, curcumin làm giảm đáng kể tích tụ giọt lipid nội bào và mức độ của các yếu tố phiên mã sinh mỡ (PPARγ, C/EBPα và C/EBPβ), phản ánh sự ức chế sinh mỡ. Sản xuất ROS do H2O2 hoặc chiết xuất khói thuốc lá kích thích cũng bị suy giảm bởi tiền xử lý bằng curcumin. Curcumin ức chế phosphoryl hóa của nhiều phân tử tín hiệu (ERK, JNK, NF-κB, p65), và kích thích chuyển vị trí nhân của β-catenin trong quá trình sinh mỡ, có lẽ dẫn đến tăng biểu hiện của các gen chống sinh mỡ ở hạ lưu [73].

Trong một nghiên cứu khác, curcumin đã chứng minh các đặc tính chống xơ hóa và chống hình thành mạch máu [74], Yếu tố tăng trưởng biến đổi beta 1 (TGFβ1) gây ra biểu hiện của các dấu ấn biệt hóa nguyên bào sợi cơ (yếu tố tăng trưởng mô liên kết, CTGF; actin cơ trơn alpha, α-SMA) và phosphoryl hóa SMAD2/3 (chất truyền tín hiệu chính cho các thụ thể của siêu họ TGFβ) bị ức chế bởi curcumin, do đó curcumin ức chế biệt hóa nguyên bào sợi cơ TAO-OF do TGFβ1 gây ra. Môi trường điều hòa từ TAO-OF được điều trị bằng curcumin làm giảm khả năng di chuyển và khả năng hình thành ống do TGFβ1 gây ra của các dòng tế bào nội mô trong ống nghiệm, do đó curcumin ức chế tác dụng gây hình thành mạch máu qua trung gian TGFβ1 trên TAO-OF.

Khương Hoàng
Khương Hoàng (Nghệ vàng)

Giảo Cổ Lam

Gypenosides (chiết xuất từ giảo cổ lam)

Gypenosides là saponin và đại diện cho thành phần có hoạt tính dược lý nhất của Gynostemma pentaphyllum. Tác dụng sinh học của chúng bao gồm: điều hòa sự hoạt hóa của tế bào miễn dịch và biểu hiện cytokine [75]; giảm phản ứng viêm trong bệnh viêm ruột bằng cách ức chế các con đường tín hiệu NF-κB và chất truyền tín hiệu và chất hoạt hóa phiên mã 3 (STAT3) [76]; và ức chế biệt hóa tế bào gốc gan thành nguyên bào sợi cơ và do đó xơ hóa gan bằng cách ức chế biểu hiện của TGF-β1, thụ thể TGF-β1 1 và SMAD2/3 [77, 78].

Gypenosides thể hiện tác dụng chống viêm, chống xơ hóa và chống oxy hóa trong hai nghiên cứu in-vitro riêng biệt sử dụng TAO-OF [75, 79]. Tiền xử lý bằng gypenosides làm giảm đáng kể biểu hiện cytokine gây viêm (IL-6, IL-8, TNFα, CCL2) do IL-1β gây ra bởi TAO-OF, thông qua việc giảm hoạt hóa của con đường tín hiệu thụ thể giống Toll 4 (TLR4)/NF-κB. Gypenosides ngăn chặn sự điều hòa tăng cường của các dấu hiệu xơ hóa (axit hyaluronic, α-SMA, collagen type 1, fibronectin) do TGFβ1 gây ra trong TAO-OF, thông qua ức chế con đường tín hiệu SMAD2/4 [75].

Trong một nghiên cứu khác [79], gypenosides làm giảm stress oxy hóa thông qua con đường tín hiệu NRF2/ERK/HO-1, cũng như ức chế tự thực và apoptosis trong TAO-OF được điều trị bằng H2O2. Chúng làm tăng sản xuất malondialdehyde do H2O2 kích thích nhưng làm giảm biểu hiện SOD do H2O2 gây ra, cho thấy sự điều hòa mức độ stress oxy hóa trong TAO-OF. Gypenosides tiếp tục thúc đẩy biểu hiện protein NRF2/ERK/HO-1 do H2O2 gây ra, trong khi chúng ức chế tự thực do H2O2 gây ra, bằng chứng là giảm biểu hiện protein liên quan đến hoạt hóa tự thực và giảm số lượng autophagosome/autophagolysosome. Tác dụng chống apoptosis được gợi ý bằng cách giảm biểu hiện mRNA liên quan đến apoptosis (caspase 3, BAX) và tỷ lệ apoptosis của TAO-OF được điều trị bằng H2O2. Ngoài ra, thông qua các phương pháp in silico (bao gồm phân tích bản thể gen, xây dựng mạng tương tác protein-protein và kết nối phân tử), gypenosides có thể đóng vai trò chống viêm và chống oxy hóa trong TAO thông qua con đường tín hiệu STAT1/3 [80]. Tuy nhiên, tiềm năng điều trị của gypenosides cần được xác minh bằng các nghiên cứu in-vitro và in-vivo sâu hơn.

Thanh Hao Hoa Vàng

Dihydroartemisinin (chiết xuất từ Thanh Hao Hoa Vàng)

Dihydroartemisinin là một dẫn xuất của artemisinin, một sesquiterpene lacton được chiết xuất từ ​​thảo dược YHCT Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua). Nó được sử dụng rộng rãi trong điều trị sốt rét [81]. Nhiều thí nghiệm in vivo trên mô hình động vật liên quan đến bệnh đã chứng minh hiệu quả điều trị của thuốc nhóm artemisinin đối với các bệnh thấp khớp, bệnh viêm ruột và các bệnh viêm và tự miễn khác [82, 83]. Ngoài hiệu quả chống sốt rét, các hợp chất artemisinin đã chứng minh các đặc tính chống xơ hóa đáng kể trong nhiều mô hình bệnh tiền lâm sàng [81]. Ví dụ, dihydroartemisinin ức chế viêm/xơ hóa phổi và viêm khớp trong mô hình động vật bằng cách ức chế con đường tín hiệu JAK2/STAT3 [84, 85]. Trong mô hình chuột SLE, dihydroartemisinin cải thiện biểu hiện bệnh bằng cách ức chế sự lão hóa của tế bào ức chế có nguồn gốc myeloid thông qua kích hoạt con đường tín hiệu NRF2/HO-1 [86]. Hơn nữa, dihydroartemisinin đã được chứng minh là làm giảm tổn thương thận cấp tính do lipopolysaccharide gây ra thông qua ức chế các chất trung gian viêm và stress oxy hóa [87].

Dihydroartemisinin đã chứng minh tác dụng chống viêm và chống xơ hóa mạnh trên TAO-OF [88]. Nó làm giảm sản xuất HA và biểu hiện mRNA của cytokine gây viêm, chemokine (IL-6, IL-8, CXCL-1, MCP-1, ICAM-1), cũng như HA synthase, cho thấy ức chế viêm do IL-1β gây ra. Dihydroartemisinin ức chế tăng sinh, khả năng di chuyển và khả năng chữa lành vết thương của TAO-OF. Dihydroartemisinin điều hòa giảm đáng kể biểu hiện của các dấu hiệu xơ hóa (ví dụ: α-SMA, CTGF) do TGFβ1 gây ra ở cả mức mRNA và protein. Khi dihydroartemisinin làm giảm phosphoryl hóa ERK1/2 và STAT3 do TGFβ1 gây ra, tác dụng chống xơ hóa của nó có thể được опосредовано thông qua ức chế các con đường tín hiệu ERK và STAT3.

Hoàng Liên

Berberine (chiết xuất từ Hoàng Liên)

Berberine, một alkaloid isoquinoline được chiết xuất từ ​​thảo dược YHCT Hoàng liên (Coptidis rhizoma), đã chứng minh nhiều chức năng sinh học, bao gồm tác dụng chống viêm và kháng khuẩn, giảm xơ hóa gan, ức chế quá trình gây ung thư, bảo vệ tim mạch, cũng như bảo vệ thần kinh [89, 90, 91, 92].

Berberine đã gây ức chế trên TAO-OF trong một thí nghiệm in-vitro bằng cách ức chế viêm, sản xuất HA, xơ hóa, sinh mỡ [93]. Nó làm giảm biểu hiện của các chất trung gian gây viêm (IL-6, PTX-3 và COX-2) do IL-1β gây ra thông qua việc bất hoạt con đường tín hiệu NF-κB. Berberine cũng ức chế sản xuất HA và biểu hiện mRNA của HA synthase do TGFβ1 gây ra. Các dấu hiệu xơ hóa khác nhau bị điều hòa giảm ở cả mức mRNA và protein. Giảm tích tụ mỡ nội bào và các dấu hiệu sinh mỡ khác nhau ở cả mức mRNA và protein là điều hiển nhiên khi TAO-OF trải qua biệt hóa sinh mỡ được điều trị bằng berberine. Sự ức chế sinh mỡ được опосредовано thông qua ức chế các con đường tín hiệu AMPK và PPARγ.

Hydroxypropyl-berberrubine, một chất tương tự của chất chuyển hóa berberine, làm giảm đáng kể mức cholesterol bằng cách điều hòa tăng cường thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-R) và điều hòa giảm proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) trong ống nghiệm. Bản thân tăng cholesterol máu có liên quan đến tăng nguy cơ và hoạt động của bệnh, cũng như giảm đáp ứng với glucocorticoid tiêm tĩnh mạch trong TAO [94, 95, 96]. Statin, một loại thuốc hạ cholesterol được thiết lập tốt, đã ức chế TAO-OF trong ống nghiệm [97, 98, 99] và atorvastatin gần đây đã được chứng minh trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để tăng cường hiệu quả lâm sàng của liệu pháp glucocorticoid tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân TAO hoạt động từ trung bình đến nặng [100]. Do đó, berberine có thể có lợi trong việc quản lý TAO. Hơn nữa, hiệu quả của berberine trong cường giáp do Graves cũng đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng nhỏ không ngẫu nhiên [101]. So với đơn trị liệu methimazole, việc bổ sung berberine có liên quan đến cơ hội bình thường hóa nồng độ TSH cao hơn và nồng độ TSH-R-Ab thấp hơn ở tháng thứ 6. Điều trị kết hợp cũng làm thay đổi đáng kể thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột, với sự phong phú gia tăng của vi khuẩn có lợi Lactococcus lactis và giảm sự phong phú của vi khuẩn gây bệnh Enterobacter hormaecheiChryseobacterium indologenes. Những tác dụng có lợi tiềm năng của berberine đối với cường giáp do Graves và TAO sẽ cần được đánh giá thêm trong các thử nghiệm lâm sàng lớn hơn.

Vai trò tiềm năng của YHCT trong cường giáp do Graves

Do tác dụng điều trị tiềm năng của các hợp chất YHCT khác nhau đối với TAO và cơ chế bệnh sinh chung giữa GD và TAO, các hợp chất YHCT cũng có thể có lợi trong việc quản lý lâm sàng cường giáp do Graves. So với đơn trị liệu thuốc kháng giáp (ATD), kết hợp thảo dược ATD/YHCT làm giảm kích thước bướu cổ hiệu quả hơn và giảm các triệu chứng chuyển hóa hyper trong các thử nghiệm lâm sàng nhỏ. Điều trị kết hợp cũng có thể giúp kiểm soát cường giáp và giải mẫn cảm trong trường hợp dị ứng ATD [102]. Châm cứu, một kỹ thuật YHCT quan trọng, có lẽ là liệu pháp thay thế phổ biến nhất được thực hành ở các nước phương Tây, và các đặc tính chống viêm và điều hòa miễn dịch của nó cũng có thể có vai trò điều trị tiềm năng trong TAO [103].

Kết luận

Các thành phần hoạt tính khác nhau trong YHCT đã chứng minh khả năng ức chế TAO-OF trong ống nghiệm và cải thiện TAO trong các mô hình chuột in-vivo. Sự tương tác ngày càng tăng giữa y học phương Tây thông thường và YHCT sẽ giúp xác định các phân tử hiệu quả trong thuốc thảo dược có ý nghĩa điều trị và xác định chính xác vai trò của chúng trong quản lý lâm sàng [103]. Các thử nghiệm lâm sàng ở các giai đoạn khác nhau với đủ năng lực và phương pháp luận hợp lý sẽ được đảm bảo để đánh giá liều lượng thích hợp, tính an toàn và hiệu quả của các hợp chất này trong việc quản lý TAO.

Tài liệu tham khảo

1. Bartalena L, Fatourechi V. Extrathyroidal manifestations of Graves’ disease: a 2014 update. J Endocrinol Invest. 2014;37(8):691–700. doi: 10.1007/s40618-014-0097-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Ippolito S, Cusini C, Lasalvia P, Gianfagna F, Veronesi G, Gallo D, Masiello E, Premoli P, Sabatino J, Mercuriali A, Lai A, Piantanida E, Tanda ML, Bartalena L. Change in newly diagnosed Graves’ disease phenotype between the twentieth and the twenty-first centuries: meta-analysis and meta-regression. J Endocrinol Invest. 2021;44(8):1707–1718. doi: 10.1007/s40618-020-01479-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Piantanida E, Tanda ML, Lai A, Sassi L, Bartalena L. Prevalence and natural history of Graves’ orbitopathy in the XXI century. J Endocrinol Invest. 2013;36(6):444–449. doi: 10.3275/8937. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Kahaly GJ, Bartalena L, Hegedus L, Leenhardt L, Poppe K, Pearce SH. 2018 European thyroid association guideline for the management of graves’ hyperthyroidism. Eur Thyroid J. 2018;7(4):167–186. doi: 10.1159/000490384. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, Dayan CM, Eckstein A, Marcocci C, Marino M, Vaidya B, Wiersinga WM, Dagger E. The 2021 European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):G43–G67. doi: 10.1530/EJE-21-0479. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Bartalena L, Tanda ML. Current concepts regarding Graves’ orbitopathy. J Intern Med. 2022;292(5):692–716. doi: 10.1111/joim.13524. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Bartalena L, Piantanida E, Gallo D, Lai A, Tanda ML. Epidemiology, natural history, risk factors, and prevention of Graves’ orbitopathy. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:615993. doi: 10.3389/fendo.2020.615993. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Ponto KA, Pitz S, Pfeiffer N, Hommel G, Weber MM, Kahaly GJ. Quality of life and occupational disability in endocrine orbitopathy. Dtsch Arztebl Int. 2009;106(17):283–289. doi: 10.3238/arztebl.2009.0283. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Ponto KA, Kahaly GJ. Quality of life in patients suffering from thyroid orbitopathy. Pediatr Endocrinol Rev. 2010;7(Suppl 2):245–249. [PubMed] [Google Scholar]

10. Ponto KA, Hommel G, Pitz S, Elflein H, Pfeiffer N, Kahaly GJ. Quality of life in a german graves orbitopathy population. Am J Ophthalmol. 2011;152(3):483–490.e1. doi: 10.1016/j.ajo.2011.02.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Ponto KA, Merkesdal S, Hommel G, Pitz S, Pfeiffer N, Kahaly GJ. Public health relevance of Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):145–152. doi: 10.1210/jc.2012-3119. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Hoppe E, Lee ACH, Hoppe D, Kahaly GJ. Predictive factors for changes in quality of life after steroid treatment for active moderate-to-severe graves’ orbitopathy: a prospective trial. Eur Thyroid J. 2021;9(6):313–320. doi: 10.1159/000508071. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Kahaly GJ. Immunotherapies for thyroid eye disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019;26(5):250–255. doi: 10.1097/MED.0000000000000493. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Lee ACH, Kahaly GJ. Novel approaches for immunosuppression in graves’ hyperthyroidism and associated orbitopathy. Eur Thyroid J. 2020;9(Suppl 1):17–30. doi: 10.1159/000508789. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Neag EJ, Smith TJ. 2021 update on thyroid-associated ophthalmopathy. J Endocrinol Invest. 2022;45(2):235–259. doi: 10.1007/s40618-021-01663-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Lee ACH, Riedl M, Frommer L, Diana T, Kahaly GJ. Systemic safety analysis of mycophenolate in Graves’ orbitopathy. J Endocrinol Invest. 2020;43(6):767–777. doi: 10.1007/s40618-019-01161-z. [